Explican el Papel de la IL-18, la IDO y la Melatonina en la Esclerosis Múltiple, las Convulsiones y en Relación con los Fármacos Antiepilépticos

• AUTOR : Anderson G, Rodriguez M
• TITULO ORIGINAL : Multiple Sclerosis, Seizures, and Antiepileptics: Role of IL-18, IDO and Melatonin
• CITA : European Journal of Neurology 18(5):680-685, May 2011
• MICRO : Se analiza la participación de la interleuquina 18, la indolamina-2,3-dioxigenasa y la melatonina en la aparición de convulsiones en los individuos con trastornos neurodegenerativos como la esclerosis múltiple.

Introducción

Desde hace tiempo es sabido que en diferentes trastornos neurodegenerativos existe mayor incidencia de convulsiones; por ejemplo, en los pacientes con esclerosis múltiple (EM), la prevalencia de convulsiones es del 3% al 4% y algunos estudios incluso postulan que éstas suelen ser el primer síntoma de la EM y podrían funcionar como un factor predictivo. Por otra parte, hasta el momento no existen trabajos que hayan logrado asociar las convulsiones con la gravedad de la EM ni con su duración. Asimismo, se desconocen los mecanismos relacionados con el aumento de la frecuencia de convulsiones en estos pacientes.

El ácido quinolínico, la interleuquina-18 y las convulsiones

El ácido quinolínico (AQ) es una sustancia que se encuentra a nivel cerebral, que proviene principalmente de la microglía y se ha relacionado tanto con las convulsiones como con la pérdida neuronal. Su toxicidad ejerce su acción mediante la vía del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA). Uno de los principales factores inductores del AQ y de la indolamina-2,3-dioxigenasa (IDO) es el interferón gamma (IFN-gamma). La interleuquina 18 (IL-18) también estimula la liberación de IDO. Esta citoquina es secretada en situaciones de estrés. Los expertos estiman que las variaciones en los niveles de IL-18 podrían influir en la aparición de convulsiones en los individuos con EM.

La relación entre las convulsiones y los trastornos neurodegenerativos

En general, las convulsiones se han considerado producto de lesiones desmielinizantes yuxtacorticales. Actualmente, es sabido que en los sujetos que presentan trastornos neurodegenerativos (como la enfermedad de Alzheimer, el deterioro cognitivo leve, la enfermedad de Parkinson y la EM), los niveles cerebrales de IL-18 se encuentran por encima de los valores considerados normales. Por otra parte, los polimorfismos de la IL-18 están asociados con el incremento de la susceptibilidad para presentar enfermedad de Alzheimer y actúan de forma sinérgica con el alelo de la ApoE4. A su vez, la ApoE4 se asocia con mayor propensión a tener convulsiones. Más allá de todos estos conocimientos, hasta el momento, los científicos no lograron descubrir si el incremento en la concentración de IL-18 o sus polimorfismos se relacionan directamente con el alelo de la ApoE4 para inducir el aumento de la aparición de convulsiones en la EM y en la enfermedad de Alzheimer.

La IL-18, la IDO, la melatonina y la barrera hematoencefálica

La IL-18 puede inducir el aumento de la IDO a nivel cerebral, independientemente del IFN-gamma. Cuando la permeabilidad de la barrera hematoencefálica se encuentra comprometida, puede existir mayor tendencia a que se produzcan convulsiones. Dado que la depresión se asocia con el aumento de ácido kinurénico en los astrocitos, los investigadores postulan que la depresión y las modificaciones del ritmo circadiano de sueño y vigilia tienen una relación intrínseca con la vía metabólica de la kinurenina (el ácido kinurénico antagoniza la neurotoxicidad del agonista endógeno de los receptores para NMDA, el ácido quinolínico (QUIN), en el cerebro de mamíferos).

Por otra parte, la melatonina es una sustancia antiepiléptica que, además, reduce la permeabilidad de la barrera hematoencefálica que inhibe los efectos convulsivos de la IL-18. Cuando los pacientes con EM presentan depresión, se observa una reducción del 60% en los niveles de melatonina. A su vez, la disminución de la concentración de melatonina aumenta el riesgo de convulsiones, de ahí que los investigadores propongan la optimización de los niveles de melatonina como una alternativa segura, simple y económica para prevenir la aparición de convulsiones en los individuos que presentan predisposición.

Protección hormonal de la EM

Tanto los estrógenos como la progesterona reducen los síntomas de la EM; esto es evidente en las embarazadas. Estas hormonas también disminuyen los niveles de IL-18. Por otra parte, la producción de melatonina por parte de la placenta va en aumento durante el curso del embarazo, por lo que podría disminuir la susceptibilidad a las convulsiones y, de este modo, ayudar a reducir la necesidad de ingesta de drogas antiepilépticas.

La relación entre la EM y los fármacos antiepilépticos

Hasta el momento no existen muchos datos acerca de la relación entre los efectos de los agentes antiepilépticos y la sintomatología de la EM. Es sabido que el valproato aumenta drásticamente los niveles de receptores de melatonina en los astrocitos, por ello los expertos postulan que la administración simultánea de valproato y melatonina podría disminuir aún más la susceptibilidad a las convulsiones y la permeabilidad de la barrera hematoencefálica. Por otra parte, el valproato incrementa los niveles de las proteínas chaperonas (chaperoninas) para la vitamina D3, con lo cual potencia sus efectos metabólicos. Dado que esta vitamina participa en la etiología y la sintomatología de la EM, el valproato podría tener mayor impacto en las presentaciones más floridas de este trastorno neurodegenerativo. Además, la vitamina D3 ejerce una acción inhibitoria sobre la presión arterial, que podría ayudar a reducir aún más los síntomas de esta enfermedad.

Por su parte, el cortisol incrementa la atrofia neuronal y los niveles de IL-18. Actualmente se desconoce si el efecto antioxidante de la melatonina es capaz de inhibir la inducción de IL-18 por parte de esta hormona y si el valproato o la vitamina D3 participan de estos procesos. Los demás fármacos antiepilépticos tienen efectos similares a los del valproato y son capaces de controlar las convulsiones emergentes y los síntomas de la EM.

Adicionalmente, las tiazolidindionas, si bien no son drogas antiepilépticas, resultan relativamente eficaces para el tratamiento tanto de la EM como de las convulsiones. Los científicos postulan que su acción estaría mediada por la regulación de las células T helper secretoras de IL-17.

Conclusiones

Los autores proponen que los incrementos de la IL-18 inducidos por el estrés y por intermedio del IFN-gamma alteran la regulación de la IDO en la microglía, por lo cual provocan aumento de los niveles de AQ que se relacionan con la pérdida neuronal y la aparición de convulsiones; además, postulan que el alelo de la ApoE4 podría realzar estos efectos. Por otro lado, señalan que la mejoría de la homeostasis de la melatonina y la vitamina D3 podría reducir los efectos de la IL-18 en relación con los síntomas de la EM y con la pérdida celular, además de inhibir la activación de la microglía y de las células T. Por otra parte, el tratamiento con valproato podría interactuar de forma significativa con las variaciones en los niveles de melatonina y vitamina D3 para lograr disminuir tanto las convulsiones como los síntomas floridos de la EM. Finalmente, concluyen, las tiazolidindionas también podrían impedir la aparición de estos síntomas.

Especialidad: Bibliografía - Neurología