Revisan las Posibles Opciones para Reducir la Frecuencia y la Gravedad de las Reacciones Adversas Cutáneas Asociadas con los Parches Transdérmicos de Rivastigmina

• AUTOR : Greenspoon J, Herrmann N, Adam D
• TITULO ORIGINAL : Transdermal Rivastigmine: Management of Cutaneous Adverse Events and Review of the Literature
• CITA : CNS Drugs 25(7):575-583, 2011
• MICRO : Casi todas las reacciones cutáneas a los parches de rivastigmina son de tipo irritativo; se caracterizan por prurito y eritema que se limitan a la zona de aplicación del parche. En cambio, las vesículas, el edema y el eritema que se extienden más allá de la región del parche sugieren una reacción alérgica de contacto. La distinción entre ambas es fundamental para adoptar las medidas preventivas y terapéuticas apropiadas.

Introducción

La enfermedad Alzheimer (EA) obedece a la degeneración de las neuronas colinérgicas en el cerebro. La EA es un trastorno neurodegenerativo crónico asociado con anormalidades cognitivas y del comportamiento. La disminución de los niveles de acetilcolina tiene un papel patogénico principal en los signos y síntomas de la EA. La rivastigmina es un inhibidor de la colinesterasa frecuentemente utilizado en los pacientes con EA leve a moderada. Mediante la inhibición enzimática, la rivastigmina prolonga la acción de la acetilcolina en las sinapsis y maximiza el efecto del mediador. La rivastigmina es el único de los tres inhibidores de la acetilcolinesterasa disponible para uso transdérmico. Los parches transdérmicos de rivastigmina (PTDR) se asociarían con una menor incidencia de efectos adversos gastrointestinales; sin embargo, algunos enfermos presentan reacciones locales importantes que complican la continuidad del tratamiento. En el presente estudio, los autores proponen algunas estrategias para minimizar las reacciones cutáneas asociadas con los PTDR.

Utilización clínica de la rivastigmina transdérmica

Diversos estudios clínicos a doble ciego y controlados, que incluyeron a más de 3 000 pacientes, confirmaron la eficacia de la rivastigmina por vía oral en el tratamiento de la EA leve a moderada. Las náuseas y los vómitos son los efectos adversos más comunes en los enfermos tratados con rivastigmina por vía oral; dichas manifestaciones podrían obedecer a los incrementos bruscos de la concentración de acetilcolina en el cerebro. La cefalea, los mareos, la fatiga, la sudoración, la hipertensión, la hipotensión, la constipación y la disminución del apetito son otras manifestaciones secundarias asociadas con la rivastigmina por vía oral.

El Investigation of transDermal Exelon® in Alzheimer’s Disease (IDEAL) fue un estudio aleatorizado, a doble ciego, con doble simulación, multicéntrico y controlado, en el cual los participantes fueron asignados a placebo o al tratamiento con PTDR en dosis de 9.5 mg en 24 horas o de 17.4 mg en 24 horas o a rivastigmina por vía oral, en dosis de 12 mg diarios. El estudio abarcó a 1 195 enfermos de 50 a 85 años con EA. En todos los grupos activos se registraron puntajes más altos en las variables primarias de eficacia (Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive [ADAS-cog] y Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinical Global Impression of Change [ADCS-CGIC]). La frecuencia de efectos adversos fue similar en los pacientes que recibieron rivastigmina por vía oral y en los enfermos tratados con PTDR en dosis de 17.4 mg en 24 horas. Sin embargo, fue superior a la registrada en los grupos placebo y en los sujetos asignados a PTDR en dosis de 9.5 mg en 24 horas. Si bien este último tratamiento se asoció con la misma eficacia que la terapia oral con 12 mg por día, la incidencia de efectos adversos fue más baja.

La rivastigmina oral se ingiere dos veces por día, de manera tal que la concentración sérica aumenta considerablemente después de cada ingesta; por el contrario, la absorción del principio activo con los PTDR es constante y se asocia con una inhibición continua de la actividad de la colinesterasa en el sistema nervioso central. Los PTDR de 9.5 mg en 24 horas se vinculan con una reducción del 67% en la incidencia de náuseas y vómitos en comparación con el tratamiento oral, sin que se comprometa la eficacia del fármaco.

Los preparados que se administran por vía transdérmica eluden el metabolismo gastrointestinal y de primer paso hepático y, por lo tanto, suelen tener una mayor biodisponibilidad. La rivastigmina presenta diversas propiedades farmacológicas que la tornan ideal para el tratamiento por vía transdérmica. Entre ellas cabe mencionar el bajo peso molecular y la estructura anfipática que facilitan el pasaje por la piel. Además, la elevada eficacia permite que los parches sean pequeños, con lo cual se reduce el riesgo de reacciones locales. En los pacientes con EA, los PTDR son fáciles de usar, sirven para recordar la terapia y aumentan la adhesión a esta.

Tolerabilidad cutánea a la rivastigmina transdérmica

Los PTDR que se utilizan en la actualidad se basan en la tecnología de matriz y se asocian con una mejor tolerancia cutánea en comparación con los preparados usados en el pasado, esencialmente como consecuencia de la ausencia del solvente necesario para disolver el principio activo. La matriz controla el índice de liberación del fármaco y evita el aumento accidental de liberación, cuando se aplica el parche. Debido a que es resistente al agua, permite que el paciente continúe con su rutina habitual. Sin embargo, al igual que los preparados transdérmicos de otros fármacos, puede asociarse con reacciones cutáneas.

En el IDEAL, el 89.6% de los enfermos asignados a PTDR en dosis de 9.5 mg en 24 horas no presentó reacciones o solo tuvo irritación cutánea leve; el 7.6% de los pacientes presentó eritema moderado o grave y, en el 2.5% de los casos, las reacciones cutáneas motivaron la interrupción de la terapia. Entre los pacientes tratados con PTDR en dosis de 17.4 mg en 24 horas, el índice de abandono por efectos adversos locales fue del 2.3%.

La edad, el sexo y los antecedentes clínicos son los principales factores que influyen en el riesgo de reacciones cutáneas. Por ejemplo, los estudios demostraron que las mujeres son más vulnerables a presentar dermatitis alérgica, mientras que los sujetos de edad avanzada (por las características de su piel) son más proclives a presentar dermatitis irritativa, pero tienen menos riesgo de tener dermatitis alérgica. El antecedente de eccema también aumenta la probabilidad de reacciones irritativas. La sudoración excesiva, la mayor superficie del parche y el tratamiento de mayor duración son otros factores que influyen en el riesgo de reacciones cutáneas.

Las reacciones adversas asociadas con los PTDR pueden ser secundarias a la irritación local vinculada con el parche o a una reacción inmunológica a alguno de los componentes del parche. Las características clínicas y el tiempo que transcurre entre el inicio del tratamiento y la reacción ayudan a establecer el mecanismo involucrado. El 80% de los efectos locales relacionados con los PTDR son de tipo irritativo: reacciones pruriginosas, levemente eritematosas, eccematosas, con bordes precisos en coincidencia con los del parche y sin induración. En cambio, las reacciones alérgicas suelen ser edematosas o vesiculares, pueden extenderse más allá del sitio de colocación del parche y, por lo general, son de mayor duración en comparación con las reacciones irritativas.

Presentación clínica y diagnóstico de las reacciones cutáneas

La dermatitis irritativa de contacto obedece a la lesión cutánea directa, puede asociarse o no con inflamación de la piel, y el eritema suele ser leve y bien definido. La lesión puede ser descamativa, y es común que el enfermo refiera prurito o dolor leve en el área afectada. La dermatitis desaparece cuando se retira el parche. En cambio, si persiste más de una semana, el diagnóstico de dermatitis alérgica es más probable.

La dermatitis alérgica de contacto es una reacción inmunológica retardada de tipo IV, mediada por linfocitos T; el alérgeno involucrado puede ser el principio activo u otro componente del parche. La dermatitis alérgica requiere de una fase de sensibilización. Por lo general, la dermatitis remite por completo cuando se retira el parche, pero la reacción puede agravarse en los primeros días que siguen a la remoción y puede persistir hasta un mes. La nueva exposición puede acompañarse de dermatitis en el nuevo sitio y en la localización previa. La presencia de vesículas o edema, la extensión de la reacción más allá del parche y la persistencia del eritema en las 48 horas posteriores a la eliminación del parche son hallazgos que sugieren dermatitis alérgica de contacto.

Prevención y tratamiento de la dermatitis de contacto irritativa

La aplicación de frío reduce rápidamente los síntomas; los enfermos deben ser asesorados en relación con los cuidados generales de la piel, por ejemplo disminuir el uso de jabón y aplicar humectantes, especialmente aquellos con aceite de canola, con los cuales la tolerabilidad a los parches aumenta considerablemente. El papel de los corticoides tópicos en el tratamiento de la dermatitis irritativa todavía se discute. Un estudio en voluntarios sanos reveló que la aplicación de hidrocortisona al 1% o de valerato de betametasona al 0.1% no reducía la frecuencia de dermatitis luego de la exposición de agentes irritantes. En un trabajo, el pretratamiento de la piel con una loción protectora a base de dimeticona al 2% disminuyó la incidencia de dermatitis irritativa al laurilsulfato sódico. No obstante, en los enfermos con este tipo de reacción, la mejor estrategia es evitar la exposición a la sustancia irritante.

Prevención y tratamiento de la dermatitis alérgica de contacto

La aplicación durante 1 a 2 semanas de corticoides tópicos de potencia intermedia o alta suele ser útil en la mayoría de los enfermos con dermatitis moderada. Cuando la reacción afecta más del 10% de la superficie corporal puede ser necesario el tratamiento con corticoides y antihistamínicos por vía sistémica. La reacción suele desaparecer en el transcurso de 2 a 4 semanas, en ausencia de nuevas exposiciones. En los enfermos que no pueden interrumpir el tratamiento, la dermatitis puede tratarse con inhibidores tópicos de la calcineurina: pimecrolimus o tacrolimus o con corticoides de alta potencia. En un estudio, la crema con pimecrolimus al 1% fue igual de eficaz que el valerato de betametasona al 0.1% en el tratamiento de la alergia de contacto al níquel. En la medida de lo posible, debe evitarse la aplicación continua de corticoides tópicos en la misma región, por más de 3 semanas. Un estudio reveló que el pretratamiento de la zona en la que se aplicará el parche durante 10 a 14 días con corticoides tópicos se asocia con la desaparición casi completa de las células de Langerhans; el resultado final es la anergia o la tolerancia al alérgeno aplicado posteriormente. Por lo tanto, el tratamiento previo y posterior a la colocación de los parches con corticoides tópicos ayuda a controlar las reacciones alérgicas de contacto a los PTDR.

Consideraciones prácticas para el uso de los PTDR y para el tratamiento de las reacciones cutáneas

La rotación regular del sitio de aplicación minimiza la frecuencia y la gravedad de las reacciones cutáneas; específicamente, la colocación de los parches en zonas con un drenaje linfático diferente ayuda a evitar o posterga la sensibilización al alérgeno. Aunque los parches se adhieren igualmente bien cuando se colocan en la espalda, en el tórax, en el abdomen, en los muslos o en los brazos, la mayor exposición farmacológica se observa cuando se aplican en la espalda, tórax y parte superior de los brazos. Además, la colocación en las zonas mencionadas se asocia con menos riesgo de irritación, en comparación con los muslos o el abdomen. En ciertos enfermos, el parche debe colocarse en zonas a las cuales el paciente no tenga acceso de manera de reducir la probabilidad de remoción.

El parche no debería colocarse en la misma región hasta después de transcurridos 12 días como mínimo. La hidratación correcta de la piel es de máxima ayuda para prevenir y para tratar las dermatitis. Los parches no deberían colocarse inmediatamente después del baño. Los enfermos no deben aplicar cremas de humectación inmediatamente antes de los parches para no complicar su adhesión a la piel. Los parches no deben colocarse en regiones de la piel que presentan daño del estrato córneo porque, en este caso, aumenta el riesgo de reacciones adversas. En los sujetos de edad avanzada que presentan piel frágil y adelgazada, los parches deben retirarse con mucho cuidado. Cuando el parche se cae accidentalmente, o cuando es retirado, debe colocarse otro inmediatamente y, cuando se omite la colocación del parche, este debe aplicarse en ese mismo momento, independientemente de la hora.

Hasta julio de 2009, se refirieron 129 errores asociados con los PTDR; dos de ellos fueron fatales. La causa más común de dosificación excesiva es la colocación de un nuevo parche sin haber retirado el anterior; las náuseas, los vómitos, la diarrea, la hipertensión brusca, las alucinaciones, la sudoración, el distrés respiratorio y las convulsiones son las manifestaciones clínicas más comunes asociadas con la dosis excesiva.

Conclusiones

La EA tiene una evolución progresiva; el tratamiento con los PTDR se asocia con una mejor adhesión porque los efectos adversos son menos frecuentes. Sin embargo, las reacciones locales son comunes. Los autores concluyen señalando que las medidas señaladas son útiles para minimizar los efectos adversos tópicos y para reducir la probabilidad de interrupción del tratamiento.

Especialidad: Bibliografía - Neurología