Comprueban Diferencias de Género en los Efectos Cerebrales de los Estrógenos

• AUTOR : Gillies G, McArthur S
• TITULO ORIGINAL : Estrogen Actions in the Brain and the Basis for Differential Action in Men and Women: A Case for Sex-Specific Medicines
• CITA : Pharmacological Reviews 62(2):155-198, Jun 2010
• MICRO : Se dispone de información científica acerca de los efectos terapéuticos de los estrógenos sobre el cerebro, si bien la acción beneficiosa descrita en las mujeres no puede extrapolarse en forma directa a los varones. Esta asimetría se atribuye al dimorfismo sexual a nivel cerebral.

Introducción

Si bien los estrógenos han sido empleados en el pasado para la terapia hormonal de reemplazo (THR) en las mujeres, los avances en la investigación motivaron interés en su eficacia sobre las afecciones cardiovasculares, la osteoporosis y la enfermedad de Alzheimer. Asimismo, se han descrito acciones de los estrógenos en los varones, en quienes estas hormonas pueden sintetizarse a partir de precursores, como la testosterona en tejidos que expresan aromatasas. Entre estos órganos se menciona el cerebro, en el cual los estrógenos actúan mediante receptores nucleares clásicos o ubicados en la membrana celular en sujetos de ambos sexos.

Aunque la asociación entre la THR con ciertas neoplasias o con mayor susceptibilidad para procesos vasculares ha reducido su aplicación clínica, se ha estimulado la investigación acerca de los efectos específicos de los estrógenos, sus metabolitos y sus isómeros. En relación con el cerebro, se ha descrito su participación en mecanismos relacionados con la memoria, el estado de ánimo y los procesos de neurodesarrollo y neurodegeneración. Se dispone de publicaciones que destacan un dimorfismo sexual acentuado en la morfología, neuroquímica y funcionalidad del cerebro, con efectos diferenciales de estas hormonas en varones y mujeres.

En la presente revisión, los autores se propusieron describir la información disponible a nivel de las estructuras cerebrales y del sustrato neuronal.

Definiciones y conceptos

Mientras que se ha postulado por décadas que la única diferencia entre el cerebro masculino y el cerebro femenino radicaba en la función del hipotálamo, se considera actualmente la existencia de diferencias estructurales, celulares y moleculares que pueden definirse como dimorfismos.

Los autores citan que estas diferencias se atribuyen, ya sea a efectos de activación, o bien a cambios en la organización. Por un lado, se postula que las diferencias en la respuesta biológica pueden ser una consecuencia de los distintos niveles de hormonas circulantes en los varones y las mujeres. Por otro lado, se reconoce que no todos los efectos pueden igualarse cuando se modifican las concentraciones de hormonas en animales castrados. En el concepto clásico acerca de la diferenciación sexual cerebral, se señala que la formación de los testículos fetales se establece por la actividad del gen Sry del cromosoma Y. Los efectos de la testosterona producida por la actividad testicular transitoria se desencadenan por su libre penetración a nivel cerebral, con conversión local en estradiol (E2) en algunas áreas por actividad de aromatasas. Asimismo, la exposición perinatal a la testosterona puede modificar la expresión de receptores estrogénicos (ER) en áreas seleccionadas del cerebro. Se dispone de nuevos datos acerca de los mecanismos moleculares involucrados en las diferencias sexuales cerebrales inducidas por la testosterona y el E2.

Por el contrario, la activación de la síntesis de esteroides en los ovarios no se detecta hasta antes de los 5 días previos al nacimiento. Por lo tanto, el cerebro de varones y mujeres se desarrolla en contextos hormonales muy diferentes; se presume que, en ausencia de testosterona, el cerebro evolucionaría con un patrón femenino en ambos sexos. De todos modos, en la edad adulta, se describe una posterior diferenciación por las acciones de activación mediadas por las hormonas esteroides. Así, si bien las diferencias sexuales se originarían por la influencia perinatal de la testosterona, no se manifestarían hasta la pubertad, cuando los neurocircuitos preformados se activan en el contexto de los cambios hormonales.

La hipótesis de la aromatización para la diferenciación sexual cerebral se basa en investigaciones del hipotálamo. En virtud de los nuevos conocimientos relacionados con otras áreas del cerebro, se sostiene que el período crítico de influencia de las hormonas sobre el desarrollo neurológico podría extenderse e involucrar mecanismos dependientes de andrógenos y de estrógenos. Las hormonas de la pubertad podrían actuar en la organización del hipocampo, la amígdala y ciertas regiones del hipotálamo, como el área preóptica (APO) y los núcleos periventricular y anteroventricular.

Los autores señalan que los factores genéticos resultan también relevantes, en especial por las repercusiones de genes específicos de los cromosomas sexuales. Estos efectos podrían deberse a un acción directa de los genes codificados en el cromosoma Y, a la expresión diferencial de los genes del cromosoma X o a diferencias sexuales en la impronta genómica del cromosoma X.

Igualmente, en presencia de factores externos, como el estrés o las enfermedades, la organización específica de los circuitos cerebrales de varones y mujeres desencadena respuestas distintas, con diferencias en la vulnerabilidad a las afecciones neurológicas o psiquiátricas. Se ha destacado que los estrógenos constituyen un factor protector fundamental en las mujeres, en virtud de las diferencias en la prevalencia, progresión y gravedad de ciertas enfermedades en los varones (esquizofrenia, trastorno por déficit de atención e hiperactividad, enfermedad de Parkinson). Estas acciones se deberían a los efectos neuroprotectores y neuroactivadores de las hormonas femeninas.

Síntesis y procesos de señalización

Tanto las gónadas como las glándulas suprarrenales sintetizan y liberan estrógenos en la circulación general en sujetos de ambos sexos. Los niveles son en general bajos, con la excepción de lo observado en las mujeres desde la etapa final de la pubertad hasta el comienzo de la senescencia de la edad fértil. En las mujeres no embarazadas, el principal estrógeno circulante es el 17-beta-E2, mientras que la estrona y el estriol se observan en menores niveles. También, se reconoce la importancia de los estrógenos como factores activos que modulan muchos de los efectos de la testosterona en los tejidos masculinos; en los varones, las aromatasas codificadas en el gen CYP19 sintetizan en forma local estrógenos a partir de los andrógenos circulantes. La presencia de mutaciones en ese gen se asocia con alteraciones fisiológicas graves, como se ha descrito en modelos clínicos y en experiencias con roedores genomodificados. En el cerebro de los adultos, la expresión más importante de las aromatasas se verifica a nivel del hipotálamo, en particular en el APO y el núcleo ventromedial. Las actividades de estos núcleos cerebrales son reguladas por el E2 tanto en varones como en mujeres.

Los ER clásicos se localizan en el núcleo y el citoplasma de las células. Se reconocen 2 isoformas (alfa y beta), codificadas en genes diferentes y distribuidas en forma diferencial en el sistema nervioso central. Mientras que el ER-alfa se localiza en numerosas regiones cerebrales, el ER-beta se expresa en mayor medida en el hipocampo y en algunos núcleos del hipotálamo. Las 2 isoformas del ER se caracterizan por diferencias en su estructura y función, con regulación de determinados genes en forma específica para cada célula y tejido. Se describen, asimismo, diversas proteínas de corregulación.

Además de las acciones genómicas, se reconoce en la actualidad que los estrógenos pueden inducir mecanismos rápidos de señalización a nivel de la membrana celular en distintas regiones cerebrales. De acuerdo con estudios farmacológicos recientes, los ER convencionales y otros receptores, como el GRP30, podrían localizarse también en la membrana celular para mediar vías metabólicas rápidas. Estos mecanismos incluirían acciones sobre los canales de calcio y la activación de las quinasas dependientes de la vía calcio-calmodulina. La interacción de los ER de membrana en asociación con correceptores locales (proteínas G, receptores metabotrópicos de glutamato, entre otros) se asociaría con la activación de segundos mensajeros, con modificaciones de las respuestas celulares.

Si bien el E2 puede activar todas las vías involucradas en los procesos mediados por ambos ER, otros ligandos disponen de distinta afinidad con estos receptores, con relativa potencia observada en modelos experimentales. El tamoxifeno se comporta como un modulador selectivo de los ER (SERM), dado que es un antagonista de la activación de la trascripción génica mediada por estos receptores, pero actúa como agonista en los procesos mediados por la vía de la proteína activada tipo 1. Su efecto antiestrogénico resulta favorable en pacientes con cáncer de mama, mientras que su actividad estrogénica resulta beneficiosa a nivel óseo y cardiovascular. Se requiere de mayor información acerca de los mecanismos de señalización cerebral asociados con la acción de los estrógenos.

Situaciones patológicas

Además de las diferencias entre ambos sexos en relación con la estructura y función cerebral, así como con la respuesta del cerebro a los estrógenos, se identifican también diferencias en la progresión y manifestación de enfermedades neurodegenerativas (enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer) y en el contexto de las adicciones. Se postula un potencial neuroprotector de los estrógenos. En este contexto, los autores citan que uno de los principales objetivos de la investigación en salud de la mujer consiste en la elaboración de un SERM neuroespecífico.

Se reconocen dos grandes grupos de acciones de los estrógenos a nivel cerebral, que comprenden aquellas comunes para ambos sexos, por un lado, y las que resultan diferentes en varones y mujeres, por el otro. Sobre la base de resultados de modelos experimentales de enfermedad de Parkinson, se postula que las acciones comunes en ambos sexos tienen lugar en el contexto de altas dosis de E2, las cuales parecen evitar la pérdida de neuronas por medio de vías no específicas. A pesar de estas ventajas, se advierte que las altas dosis de E2 se asocian con efectos adversos. En cambio, las concentraciones fisiológicas de E2 parecen incrementar la plasticidad cerebral y las respuestas de adaptación sin repercusiones sobre la mortalidad celular en modelos experimentales con roedores hembra. No obstante, este fenómeno no se verificó en roedores de sexo masculino. Se presume la existencia de diferencias entre ambos sexos en términos de la activación hormonal de mecanismos de compensación, que permitiría preservar la función del cuerpo estriado en las primeras etapas de la degeneración nigroestriatal.

De la misma forma, los investigadores mencionan la existencia de diferencias entre ambos sexos a nivel de la organización y de la respuesta al E2 en el hipocampo, la corteza prefrontal y la amígdala. Entre los efectos positivos, se reconocen acciones sobre el remodelado sináptico que solo se verifican en el cerebro femenino; en consecuencia, se postula que el E2 podría optimizar la plasticidad cerebral y la capacidad cognitiva de las mujeres.

Igualmente, en experiencias de isquemia cerebral y esclerosis múltiple con animales de laboratorio, los estrógenos se asocian con efectos protectores similares, tanto en ejemplares macho como en roedores hembra. De todos modos, al igual que se describió en la enfermedad de Parkinson, se observan diferencias ante la exposición a dosis fisiológicas o farmacológicas de E2.

Se destaca que ambas isoformas de ER se asociarían con capacidad neuroprotectora, si bien los mecanismos relacionados con un receptor y otro son diferentes y se activan en momentos distintos. Se describen efectos antagonistas de la apoptosis y la inflamación, así como acciones neurotróficas y neurogénicas; estos procesos limitarían la progresión y, tal vez, el comienzo de diversas afecciones (accidente cerebrovascular, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer). Si bien se dispone de escasa información acerca de los potenciales ligandos selectivos de ambos ER, en algunos ensayos clínicos se han evaluado los efectos neurológicos de los SERM (tamoxifeno, raloxifeno). La mayoría de estos ensayos se han realizado con pacientes de sexo femenino; sin embargo, los investigadores mencionan que en un estudio reciente se verificaron diferencias en función del sexo en términos de la inhibición de la actividad de la microglia inducida por toxinas bacterianas para la exposición a E2 y SERM. La definición de los efectos de los SERM sobre el sistema nervioso central se considera muy compleja, dado que sus acciones sobre un tejido no permiten definir los efectos para otros órganos.

Asimismo, se ha descrito en estudios funcionales por imágenes la presencia de diferencias en el sustrato neuronal en la respuesta al estrés entre varones y mujeres. El estrés constituye un factor predisponente para afecciones psiquiátricas que predominan en el sexo femenino; se señala que los estrógenos parecen formar parte de los mecanismos patogénicos de estas alteraciones. Sin embargo, la depresión en las mujeres se vincula con mayor prevalencia en estados hipoestrogénicos (etapa premenstrual, puerperio, perimenopausia), por lo cual los estrógenos se vincularían con efectos positivos en la conducta afectiva. Se acota que los niveles suprafisiológicos de E2 y los agonistas ER-alfa incrementan la respuesta del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal y la posibilidad de depresión y ansiedad, mientras que las concentraciones normales de E2 y los agonistas ER-beta mejoran estas características. Por consiguiente, existe interés en los ligandos del ER-beta en función de su actividad sobre el sistema nervioso central.

Conclusiones

Se dispone de información científica acerca de los efectos terapéuticos de los estrógenos sobre el cerebro, si bien la acción beneficiosa descrita en las mujeres no puede extrapolarse en forma directa a los varones. Esta asimetría se atribuye al dimorfismo sexual a nivel cerebral.

Especialidad: Bibliografía - Neurología