Estudian la Participación de los Estrógenos en la Regulación de la Temperatura Corporal

• AUTOR : Roepke TA, Bosch MA, Kelly MJ y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Contribution of a Membrane Estrogen Receptor to the Estrogenic Regulation of Body Temperature and Energy Homeostasis
• CITA : Endocrinology 151(10):4926-4937, Oct 2010
• MICRO : Un receptor de membrana podría ser un objetivo interesante para las terapias de reemplazo hormonal, con pocos o nulos efectos ginecológicos adversos.

Introducción

El control de la temperatura corporal central (Tc) es una función homeostática hipotalámica. El 17beta-estradiol (E2) y la progesterona regulan dicha función y pueden tener efectos sinérgicos o antagónicos. La desregulación de la Tc que acontece durante el climaterio se manifiesta como sofocos en un 75% a un 85% de las mujeres. Los sofocos son períodos de vasodilatación periférica y aumento de la transpiración corporal, muchas veces asociados con un aumento de la temperatura ambiental. Es por ello que se pueden definir como una respuesta exagerada de disipación del calor corporal. Como la mayoría de los sofocos están precedidos por un aumento en la Tc, se postula que éste podría ser uno de los desencadenantes.

Se observó que las mujeres tratadas con E2 tienen una menor incidencia de sofocos. Por ello, los autores estiman que el E2 eleva el umbral del sudor y por lo tanto amplía la ventana térmica de las mujeres.

La Tc es controlada por las neuronas preópticas hipotalámicas. Se considera que los E2 actúan sobre dichas neuronas para regular la Tc. Los autores investigaron un receptor estrogénico de membrana asociado a Gq (Gq-mER) que se encuentra en las neuronas hipotalámicas, y crearon un compuesto que lo estimula directamente, llamado STX. La hipótesis fue que los E2 pueden regular la Tc mediante la activación del Gq-mER en las neuronas hipotalámicas, además de intervenir en otros aspectos tales como la ingesta de alimentos, la acumulación de grasa y la densidad ósea.

La Tc medida en mujeres mediante píldoras telemétricas ingeridas tiene su punto más alto en la fase lútea y el más bajo en la preovulatoria, con un nivel intermedio durante la fase folicular temprana. Los autores de este ensayo utilizaron cobayos hembra ooforectomizadas, a los cuales les implantaron sondas térmicas intraperitoneales, para determinar si la activación del Gq-mER con el ligando selectivo STX controla la Tc de manera similar al E2.

Materiales y métodos

Se prepararon tres grupos de cobayos hembra, los cuales fueron ooforectomizados e implantados con las sondas térmicas. Al primer grupo se lo subdividió en dos subgrupos, uno recibió placebo y otro, benzoato de estradiol (BE) a razón de 8 µg/kg tres veces por semana durante 4 semanas. Al segundo grupo se lo subdividió en tres subgrupos: uno recibió placebo, otro BE (8 µg/kg) y otro, STX (6 mg/kg), tres veces por semana durante 4 semanas. Para el tercer grupo se necesitaron nuevos chips que, al ser calibrados, registraron una Tc 0.6º C mayor que los primeros. Estas hembras también fueron subdivididas en tres subgrupos: uno recibió placebo, otro BE (20 µg/kg) y otro, STX (6 mg/kg), administrados día por medio durante 52 días. Además, para evaluar si existía relación entre la dosis de STX y su efecto, entre los días 21 y 26 inclusive, esta dosis fue duplicada (12 mg/kg) y administrada en forma diaria. A partir del día 27 se retornó al régimen alterno, pero con una dosis de 12 mg/kg.

Se registraron las curvas térmicas de todos los cobayos. Se monitorizó la ingesta de comida en forma horaria y diaria. También se realizaron tomografías computarizadas de la metáfisis proximal de las tibias de los animales para determinar su densidad ósea. Luego se realizó el análisis estadístico de los datos obtenidos con análisis de varianza (ANOVA).

Resultados

El grupo experimental 1 sirvió para evaluar la influencia del BE sobre la Tc. La Tc de los cobayos hembra intactos tiene un ritmo circadiano con dos picos, uno al amanecer y otro al anochecer. La pérdida de la función ovárica implica el aumento de la Tc de alrededor de 0.28º C. El tratamiento sistémico con BE disminuyó la Tc promedio en 0.19 ± 0.01º C. El ritmo circadiano se mantuvo.

En el grupo 2 se estudió la regulación de la Tc por el BE y el STX. Este último redujo la Tc promedio en 0.14 ± 0.03º C, y se comportó de forma similar al BE, con excepción de las horas de la tarde, entre las 14 y las 16. En estas horas, se observaron Tc inferiores con el BE. El resultado con el STX fue una Tc menor que la del placebo pero mayor que la del BE. Este aumento de la temperatura luego de la inyección de STX podría sugerir un efecto termogénico agudo.

En el tercer grupo de cobayos se investigó el efecto de la dosis de STX sobre la Tc. De manera análoga al experimento 2, el STX disminuyó la Tc promedio en aproximadamente 0.18 ± 0.04º C. No se hallaron diferencias entre la dosis de 6 mg/kg y la de 12 mg/kg, ambas día por medio. El aumento de la frecuencia, es decir, la administración de STX a razón de 12 mg/kg diarios, incrementó considerablemente la respuesta termogénica de la media tarde, y la Tc basal del ritmo circadiano pasó de ser de 39.49º C a 39.71º C, con un pico de 39.91º C. Al reducir la dosis de STX a 12 mg/kg, día por medio, la Tc promedio descendió rápidamente a 39.39º C.

La aplicación de BE redujo la almohadilla de grasa abdominal dorsal y periuterina en aproximadamente 5 veces, mientras que el STX la redujo tan sólo en un 45%. Los expertos adjudican este efecto del STX a su participación en la regulación central de la ingesta. Tanto el BE como el STX redujeron la ingesta de alimentos en un 20% durante el tratamiento a largo plazo.

Por otra parte, el BE y el STX aumentaron la densidad ósea metafisaria tibial de las hembras estudiadas. Con respecto al peso uterino, el BE produjo un aumento significativo de éste, mientras que el STX no difirió del placebo, ya que no demostró efectos uterotrópicos.

Discusión

Los autores consideran haber probado que la pérdida de la función ovárica aumenta la Tc en los cobayos hembra, y que el BE y el STX son igualmente eficaces en disminuirla en modelos con animales. El STX, en dosis de 6 mg/kg y 12 mg/kg, día por medio, atenuó el aumento de la Tc causado por la ooforectomía. Por otra parte, el BE también reduce la Tc abdominal, y ese efecto estaría en parte mediado por la vía de señalización Gq-mER activada por el STX, según indican los autores.

En las mujeres, se supone que al disminuir los niveles de estrógenos se produce un aumento de peso. En los roedores, la caída de los E2 se asocia con la disminución de la actividad y con el incremento de la ingesta de alimentos, lo cual conduce al aumento de peso. Tanto el STX como el BE redujeron la ingesta de alimentos y la acumulación adiposa. Este efecto sugiere que el control de la energía homeostática no sólo se relaciona con los receptores alfa estrogénicos, sino también con la vía de señalización STX-Gq-mER.

Es sabido que la homeostasis de la energía y la termorregulación son dos procesos interconectados. Los animales que participaron del estudio tuvieron libre acceso a la comida en todo momento. No existen datos que indiquen que la disminución de la ingesta se asocie directamente con el descenso de la Tc. Además, el STX produjo un efecto termogénico agudo al mismo tiempo que redujo la frecuencia de alimentación.

En cuanto a la densidad mineral ósea evaluada a nivel de la metáfisis proximal de la tibia, las dos sustancias actuaron de forma análoga a los E2, conservando dicha densidad. Esto lleva a los investigadores a considerar que podría existir un Gq-mER en el hipotálamo que participa de múltiples funciones homeostáticas centrales asociadas con los E2. Sin embargo, no se puede descartar por completo un efecto periférico del STX sobre la homeostasis ósea. De hecho, los autores estiman que éste podría tener un receptor periférico que interviene en el control de dicho proceso, ya que suponen la existencia de una vía de señalización de los E2 iniciada en la membrana celular que se asocia a la remodelación ósea.

La alteración de cualquiera las funciones hipotalámicas que se relacionan con el control de la Tc, la energía corporal, la ingesta de alimentos y la homeostasis ósea es un parámetro de un estado hipoestrogénico.

Los autores manifiestan que el aumento de la Tc inducido por la pérdida de la función ovárica es atenuado por los estrógenos, probablemente mediante la activación del Gq-mER hipotalámico tanto por los estrógenos como por su ligando selectivo, el STX. Existe información reciente que sugiere que el receptor beta estrogénico también podría actuar en esta regulación. No obstante, los estrógenos son capaces de reducir el incremento de la Tc en ratones que no poseen receptores estrogénicos alfa ni beta.

Por otra parte, los científicos postulan que el Gq-mER también podría estar involucrado en la regulación de la homeostasis ósea y el control de la energía corporal y la ingesta de alimentos. Además, se comprobó que el STX, al igual que los estrógenos, tiene efectos neuroprotectores sobre las neuronas hipocampales CA1 luego de un accidente isquémico.

Con base en todos estos datos, los autores de esta investigación proponen que la activación del Gq-mER por medio del STX podría ser un objetivo interesante para las terapias de reemplazo hormonal, con pocos o nulos efectos ginecológicos adversos.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología