Evalúan la Seguridad del Tratamiento a Largo Plazo con Rotigotina Transdérmica

• AUTOR : Elmer L, Surmann E, Boroojerdi B, Jankovic J
• TITULO ORIGINAL : Long-Term Safety and Tolerability of Rotigotine Transdermal System in Patients With Early-Stage Idiopathic Parkinson’s Disease: A Prospective, Open-Label Extension Study
• CITA : Parkinsonism & Related Disorders 1-6, Feb 2012
• MICRO : La rotigotina es un agonista dopaminérgico no ergolínico que brinda beneficios en términos de eficacia y tolerabilidad al ser administrado a pacientes que cursan los primeros estadios de la enfermedad de Parkinson.

Introducción y objetivos

Los pacientes con enfermedad de Parkinson (EP) que reciben levodopa a largo plazo presentan complicaciones motoras, lo cual limita la utilidad de dicho fármaco. La rotigotina es un agonista dopaminérgico no ergolínico que actúa sobre los receptores dopaminérgicos D1 a D5 y sobre receptores adrenérgicos y serotoninérgicos. Su formulación en parches transdérmicos de aplicación diaria permite obtener niveles plasmáticos estables de la droga. Según lo informado, los parches de rotigotina son eficaces y bien tolerados en pacientes que cursan los primeros estadios de la EP. También se informó su utilidad como complemento del tratamiento con levodopa en pacientes que cursan estadios más avanzados de la enfermedad. Los beneficios del uso del fármaco tuvieron lugar en términos de desempeño cotidiano, síntomas motores y disminución de los períodos off y de la dosis necesaria de levodopa. Hasta el momento no se cuenta con información sobre la seguridad de la rotigotina a largo plazo.

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar la seguridad y la tolerabilidad a largo plazo de la rotigotina transdérmica en pacientes que cursan los primeros estadios de la EP idiopática. En segundo lugar, se evaluó la eficacia del tratamiento a largo plazo.

Pacientes y métodos

El estudio fue multicéntrico, prospectivo, abierto y de extensión, tuvo 6 años de duración y se llevó a cabo a continuación de una fase a doble ciego de 6 meses de duración. Participaron pacientes de 30 años en adelante que habían recibido el diagnóstico de EP hacía 5 años como máximo. Todos debían presentar un puntaje mayor o igual a 10 en la Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) y un puntaje de Hoehn and Yahr menor o igual a 3.

Los pacientes recibieron rotigotina en dosis máximas de 6 mg/24 horas. Luego del primer año de tratamiento se permitió el aumento de la dosis hasta un nivel máximo de 16 mg/24 horas según la eficacia y la tolerabilidad. Las evaluaciones de seguimiento se realizaron al mes de iniciado el tratamiento y con posterioridad cada 3 meses. La seguridad y la tolerabilidad de la rotigotina se evaluaron según la incidencia, gravedad e intensidad de los eventos adversos. Además se evaluaron los cambios del nivel de somnolencia mediante la Epworth Sleepiness Scale (ESS), los signos vitales y los parámetros electrocardiográficos y de laboratorio. Otros datos de interés incluyeron el tiempo transcurrido hasta la administración de levodopa y la incidencia y gravedad de las discinesias, evaluadas mediante la UPDRS.

Resultados

Participaron 217 pacientes, el 47% de los cuales completaron el estudio. La dosis media de rotigotina al final del estudio fue 7.2 + 3.4 mg/24 horas. El 74% de los pacientes inició tratamiento con levodopa luego de un período promedio de 374 días. La dosis media de levodopa fue 373.5 + 184.3 mg/día. El empleo de otros fármacos destinados al tratamiento de la EP no se modificó significativamente.

El 99% de los pacientes refirieron al menos un evento adverso durante el tratamiento abierto. Los cuadros más frecuentes fueron somnolencia, caídas, edemas periféricos, náuseas y reacciones en el sitio de aplicación del parche, cuadros que en general fueron leves a moderados. La interrupción del tratamiento debido a la aparición de somnolencia y edemas periféricos tuvo lugar en 2 y 1 pacientes, respectivamente. Dichos cuadros cesaron ante la suspensión del tratamiento. No se halló una asociación entre la dosis de rotigotina y la magnitud de los edemas. El 32% de los pacientes presentaron reacciones en el sitio de aplicación del parche. Dichas reacciones tuvieron una incidencia mayor durante el primer año de tratamiento, tendieron a disminuir a medida que aumentó la dosis del fármaco y en general se resolvieron en forma espontánea.

La estimulación dopaminérgica generó eventos adversos como conducta compulsiva, alucinaciones e hipotensión ortostática. Las compulsiones y las alucinaciones tuvieron lugar en el 8% y 10% de los pacientes, respectivamente, y en general fueron leves o moderadas. Los eventos adversos graves fueron referidos por el 47% de los pacientes. Se registraron 9 fallecimientos que según los investigadores no se relacionaron con la medicación o tuvieron una relación improbable con ésta. El 75% de los pacientes no presentaron discinesias y el 83% de aquellos que las presentaron refirieron este cuadro luego del inicio del tratamiento con levodopa. En la mayoría de los casos, las discinesias no fueron incapacitantes. No se observaron discinesias graves. La mayoría de los pacientes que refirieron discinesias en ausencia de tratamiento con levodopa las consideraron no incapacitantes, en tanto que un paciente señaló que las discinesias le generaban una discapacidad leve. El puntaje medio de la ESS aumentó durante la fase de mantenimiento desde 5.7 a 9 puntos. No se registraron cambios relevantes de los signos vitales ni de los parámetros de laboratorio o electrocardiográficos.

Durante la fase abierta de mantenimiento se observó un aumento del puntaje total promedio de la UPDRS IIþ III en comparación con lo observado durante la fase de estudio a doble ciego. Luego, dicho puntaje disminuyó hasta alcanzar el obtenido durante la fase a doble ciego y se mantuvo bajo hasta el final del seguimiento. El puntaje de la escala CGI indicó un empeoramiento leve durante la fase de mantenimiento.

Discusión

Los resultados del presente estudio permiten indicar la tolerabilidad adecuada del tratamiento con parches transdérmicos de rotigotina a largo plazo. En general, los eventos adversos fueron leves o moderados. Además, sólo generaron la interrupción del tratamiento en el 24% de los pacientes durante los 6 años de seguimiento. Con excepción de los edemas periféricos, no se observó un riesgo mayor de eventos adversos al aumentar la exposición al fármaco. La mayoría de los eventos adversos se vincularon con la estimulación dopaminérgica y la aplicación del parche. En el presente estudio se halló una mayor incidencia de edemas periféricos en comparación con lo informado en otras investigaciones, lo cual podría deberse a la exposición a la droga a largo plazo. Esta hipótesis concuerda con lo hallado ante la administración de otros agonistas dopaminérgicos.

Si bien se observó un aumento del puntaje de la ESS con el correr del tiempo, las crisis de sueño fueron infrecuentes. Asimismo, se halló una incidencia baja de otros eventos adversos generados por la estimulación dopaminérgica. Las reacciones adversas en el sitio de aplicación de los parches de rotigotina son frecuentes. En la mayoría de los casos dichos cuadros tuvieron lugar durante el primer año de tratamiento, en tanto que la incidencia disminuyó con posterioridad. En general las reacciones locales fueron leves y no generaron la interrupción del tratamiento. Los autores consideran que los eventos adversos locales asociados con la aplicación de los parches de rotigotina no representan un problema adicional en comparación con lo observado ante la administración de comprimidos por vía oral.

La incidencia de náuseas y somnolencia fue mayor ante la administración de dosis bajas de rotigotina, las cuales generalmente son empleadas durante la fase de titulación. En cambio, los edemas periféricos tuvieron una incidencia mayor ante el aumento de la dosis de la droga, aunque no se observó una relación clara entre la dosis y dicho evento adverso. Los hallazgos mencionados permiten indicar que los pacientes que toleran bien las dosis bajas de rotigotina tolerarán en forma adecuada las dosis más altas.

Uno de los principales problemas asociados con el tratamiento a largo plazo de los pacientes con EP son las complicaciones motoras. En el presente estudio se halló una relación entre la aparición de discinesias y el inicio del tratamiento con levodopa. La incidencia total de discinesias coincidió con lo informado en otros estudios sobre el tratamiento con pramipexol o ropinirol solos o en combinación con levodopa. Los autores sugieren que para minimizar la aparición de discinesias a largo plazo el tratamiento debería iniciarse con un agonista dopaminérgico, en tanto que la administración de levodopa debería tener lugar con posterioridad. También se sugiere que el inicio del tratamiento con rotigotina transdérmica en pacientes que cursan los primeros estadios de la EP disminuye el riesgo de discinesias, aunque dicho riesgo también depende de factores como la edad de inicio de la EP y la gravedad del cuadro clínico.

Si bien no resulta simple evaluar la eficacia de la rotigotina debido a que el 74% de los pacientes recibieron tratamiento combinado con levodopa, la monoterapia con rotigotina se asoció con un control sintomático adecuado. El empeoramiento sintomático observado a lo largo del seguimiento coincidió con la evolución esperada. No obstante, el puntaje de la UPDRS IIþ III fue inferior en comparación con lo hallado al inicio del estudio durante los dos primeros años o más de tratamiento abierto. En consecuencia, la eficacia del tratamiento puede considerarse sostenida.

Entre las limitaciones del presente estudio se destaca su naturaleza abierta, aunque la inclusión de un grupo placebo resulta inapropiada en un estudio de 6 años de duración. En segundo lugar, los autores mencionan que la fase de extensión sólo estuvo integrada por los pacientes que toleraron la rotigotina durante el estudio a doble ciego. Es necesario contar con estudios adicionales sobre la monoterapia con rotigotina a largo plazo, aunque existen cuestiones éticas que dificultan su realización.

Conclusión

La administración de rotigotina mediante parches transdérmicos tiene un buen nivel de seguridad y tolerabilidad a largo plazo en pacientes que cursan los primeros estadios de la EP. El tratamiento fue bien tolerado durante un período de 6 años y el perfil de seguridad del fármaco se asemejó al de otros agentes dopaminérgicos no ergolínicos. Si bien existen eventos adversos que limitan el uso de rotigotina en ciertos casos, dichos cuadros deben valorarse frente a los beneficios del tratamiento en comparación con la levodopa.

Especialidad: Bibliografía - Neurología