Determinan la Eficacia y la Seguridad del Topiramato en el Tratamiento a Largo Plazo de la Epilepsia

• AUTOR : Hufnagel A, Kowalik A, Schäuble B y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Long-Term Assessment of Topiramate for Epilepsy: An Open-Label, Single-Arm, Multicentre, Prospective Study in a Naturalistic Setting
• CITA : Clinical Drug Investigation 31(11):779-790, 2011
• MICRO : El estudio abierto en enfermos con epilepsia tratados con topiramato en monoterapia o en combinación con un único antiepiléptico confirma la eficacia y la seguridad del topiramato a largo plazo (mediana de observación de 18.5 meses). Por lo tanto, es una alternativa válida para el tratamiento de los adolescentes o adultos con epilepsia.

Introducción

El tratamiento prolongado, asociado con el control completo de las convulsiones y a pocos o ningún efecto adverso, es necesario en la mayoría de los enfermos con epilepsia. Por lo tanto, el antiepiléptico (AE) ideal es aquel que mantiene una eficacia sostenida y un buen perfil de seguridad en el tiempo. En este contexto, aunque los nuevos AE parecen ser similares en eficacia a los tradicionales, se tolerarían mejor, ya que presentan menos interacciones farmacológicas y una farmacocinética más simple en comparación con los fármacos aprobados antes de la década de 1990. Sin embargo, para la mayoría de los nuevos AE, sólo se dispone de información a corto plazo; los pocos estudios a largo plazo son difíciles de comparar por las diferencias en el diseño y la variabilidad del seguimiento.

Numerosos trabajos clínicos controlados confirmaron la eficacia y la seguridad del topiramato en monoterapia en los pacientes con epilepsia de reciente diagnóstico. El presente trabajo multicéntrico tuvo por objetivo analizar la evolución a largo plazo de los enfermos con epilepsia tratados con topiramato. También se estudiaron las posibles diferencias en ese parámetro entre hombres y mujeres.

Pacientes y métodos

El estudio, de diseño abierto, de una única rama, multicéntrico y naturalístico, de 52 semanas de duración, se realizó en 35 centros de neurología de Alemania. Fue una fase de seguimiento opcional para los participantes de 2 estudios anteriores, de 28 y 30 semanas de duración: el TOP-GER-5 (TG05) y el TOP-GER-12 (TG12), realizados en 131 centros y que incluyeron a 469 enfermos.

En la presente investigación se evaluaron pacientes de 12 años o más, con cualquier tipo de convulsiones o de síndrome epiléptico definido según los criterios de la International League Against Epilepsy (ILAE) de 1989. Los enfermos no habían sido tratados con anterioridad o sólo habían recibido un AE. La muestra incluyó a 114 pacientes.

Se tuvieron en cuenta las características demográficas y clínicas, los AE utilizados con anterioridad y los factores que motivaron el cambio del tratamiento por topiramato. Los pacientes completaron planillas diarias de los síntomas y refirieron los efectos adversos en relación con el tratamiento (EAT). Las visitas de control se efectuaron en las semanas 12, 26, 39 y 52.

El topiramato se introdujo en los estudios primarios, según las recomendaciones de la industria farmacéutica: comienzo de la terapia con 25 mg por día, con aumentos semanales hasta llegar a la dosis de 100 mg diarios. Sin embargo, la dosis final pudo modificarse en función de la respuesta. El objetivo principal del estudio fue conocer la eficacia y la tolerabilidad del topiramato a largo plazo. La variable de eficacia consistió en el cambio de la frecuencia de las convulsiones en el transcurso de 4 semanas y los índices de respuesta.

Los índices de respuesta por mes se calcularon retrospectivamente a partir de los estudios originales (visita = V01) y del número acumulado de episodios convulsivos entre la V01 y la V05 (última visita del presente primario) y entre la V01 y la FU5 (visita final de la presente investigación).

Los índices de respuesta fueron los porcentajes de pacientes que lograron una reducción de al menos un 50%, un 75% o del 100% en la frecuencia media mensual de convulsiones. En un análisis post hoc se evaluó la influencia del sexo en la respuesta al tratamiento. En el análisis estadístico se aplicaron pruebas de Wilcoxon, de la χ2 y de Mann-Whitney, segϊn el caso. Los efectos adversos se registraron segϊn la WHO Adverse Reaction Terminology (WHO ART).

Resultados

Entre 2001 y 2004 fueron evaluados 114 enfermos en 35 centros. La mediana del período total de observación (en el estudio original y en el estudio actual) fue de 18.5 meses. Un total de 89 enfermos (78.1%) continuaron el tratamiento durante más de 15.7 meses (19 meses en promedio).

El 5.3% de los pacientes interrumpieron la terapia por efectos adversos y 2.6% lo hicieron por falta de eficacia. El resto abandonó el tratamiento por otros motivos. El análisis de eficacia en la población con intención de tratar (PIT) incluyó a 102 enfermos. El 49% de la PIT fueron mujeres; 21.6% de los pacientes tenían 60 años o más. En el período basal de 12 semanas, 94 enfermos presentaron una o más convulsiones epilépticas. La duración promedio de la enfermedad fue de 54 meses en los hombres y de 68 meses en las mujeres (p > 0.05). El 44.2% de los enfermos tenían convulsiones tónico-clónicas con generalización primaria, 23.5% presentaban convulsiones tónico-clónicas con generalización secundaria, 20.6% tenían convulsiones parciales complejas y 11.8% presentaban convulsiones parciales simples. La frecuencia promedio de las convulsiones fue de 5 ± 28.3 por mes, en el período basal de 12 semanas.

El 39.2% de los enfermos (30% de las mujeres y 48.1% de los hombres) no habían recibido tratamiento antiepiléptico con anterioridad. Al inicio, el 49% de los participantes recibían sólo topiramato, mientras que 51% estaban tratados con al menos otro AE que posteriormente se interrumpió. La carbamazepina (22.6%) y el ácido valproico (15.7%) fueron los utilizados con mayor frecuencia.

El 36.3% de los pacientes (el 25% de los hombres y el 48% de las mujeres; p = 0.050) comenzaron el tratamiento con topiramato por ineficacia del AE utilizado antes; en el 42.2% de los casos, el cambio de terapia obedeció a efectos adversos. En el 44.1% de los enfermos el topiramato fue el primer AE.

Luego de la transición exitosa, en el transcurso de 6 semanas, el 93.1% de los pacientes sólo recibían topiramato. Durante las 52 semanas de la presente investigación, la dosis diaria total del topiramato se modificó en forma mínima (de 129.4 mg en promedio en la V01 a 132.3 mg en promedio en la visita final).

Durante el año de la presente investigación, el 48% de los enfermos (38% de los hombres y 58% de las mujeres) recibieron algún otro fármaco (no AE) al menos una vez; los más utilizados fueron los psicotrópicos (17.7% en total; 6% de los hombres y 30% de las mujeres), los fármacos cardiovasculares (21.5%) y los antidiabéticos (5.9%).

Al comparar el número de convulsiones entre la visita final y la basal se comprobó una reducción significativa del número de convulsiones por mes (5 ± 28.3 episodios convulsivos/4 semanas al inicio a 0.6 ± 2.1 convulsiones/4 semanas durante el período total de observación; mediana 18.5 meses), con una disminución relativa promedio del 86% ± 31% (p < 0.0001); la reducción fue ligeramente mayor en los hombres (p = 0.094). Durante el período de seguimiento, 52.9% de los enfermos estuvieron libres de convulsiones. Los índices de respuesta durante los estudios originales fueron similares a los registrados en la totalidad del seguimiento. Un total de 95 enfermos continuaron la terapia de mantenimiento durante los 12 meses. En este subgrupo, la frecuencia de convulsiones disminuyó de 4.6 ± 28.7 al inicio en promedio a 0.3 ± 0.9 (p < 0.0001); en esta fase, 72% de los enfermos no tuvieron convulsiones. La remisión fue más común en los pacientes tratados con una dosis total diaria de topiramato de 100 mg.

El 78% de los 114 enfermos iniciales continuaron la terapia con topiramato durante los 18.5 meses de seguimiento; el 22% restante abandonó prematuramente la terapia por EAT (5.3%), por falta de eficacia (2.6% de los casos) o por otros motivos. Los varones interrumpieron el tratamiento después de una mediana de 621 días, mientras que las mujeres lo hicieron luego de una mediana de 566 días (p = 0.5032).

Durante los 18.5 meses se registraron 168 efectos adversos en total en el 40.4% de los enfermos. El 59.5% de ellos fueron considerados por el profesional posiblemente, probablemente o muy probablemente relacionados con el topiramato. El 5.3% de los pacientes interrumpieron el tratamiento de forma prematura por efectos adversos. El porcentaje de enfermos con al menos un efecto adverso fue mayor en las mujeres (47.4%) que en los hombres (33.3%); sin embargo, la diferencia no fue estadísticamente significativa. Las manifestaciones secundarias más frecuentes consistieron en parestesias (5.3% de los hombres y 21.1% de las mujeres), mareos (0% y 14%, respectivamente) y efectos relacionados con las convulsiones (7%). Diez pacientes presentaron 19 efectos adversos graves que motivaron la internación. Dos enfermos murieron durante la investigación, por un tumor maligno cerebral y por paro cardiorrespiratorio. Todos los efectos adversos graves se consideraron no relacionados o dudosamente relacionados con el topiramato.

El peso corporal disminuyó en promedio 2.5 kg (p < 0.0001), con una diferencia importante entre los hombres (mediana de 1 kg) y las mujeres (mediana de 4 kg). Según un análisis posterior, los efectos adversos más frecuentes (parestesias, mareos, náuseas, depresión y cefalea) no se relacionaron con la dosis de la medicación. Sin embargo, este resultado debe interpretarse con cautela por el número escaso de enfermos con dichas manifestaciones.

Discusión y conclusión

Los resultados de este amplio estudio de seguimiento a largo plazo en pacientes tratados con topiramato señalan la eficacia sostenida del fármaco. Los pacientes que recibieron sólo topiramato tuvieron una reducción promedio del número de convulsiones de 4.4 por mes. La frecuencia de los episodios se mantuvo baja y estable durante el período de observación. El 52.9% de los enfermos estuvieron libres de convulsiones durante toda la investigación. No se registraron cambios importantes en los índices de respuesta observados en los estudios originales y en la totalidad del seguimiento, de 18.5 meses, un fenómeno que sugiere que la terapia sostenida no se asocia con tolerancia.

Los índices de continuidad del tratamiento reflejan la eficacia; en el caso del topiramato, estos índices han sido muy variables de un estudio a otro, posiblemente en relación con el diseño de los trabajos.

En la presente investigación, el índice de interrupción prematura del tratamiento por efectos adversos sólo fue del 5.3%. Los EAT y la falta de eficacia fueron motivos infrecuentes de abandono de la terapia. Los efectos adversos observados en el presente estudio no fueron inesperados. En cambio, fue llamativa su mayor frecuencia en las mujeres. No obstante, debido a los números bajos, los hallazgos deben interpretarse con precaución.

Alrededor del 3% de los enfermos presentaron una reducción del peso en asociación con el tratamiento; de hecho, los efectos metabólicos del topiramato se observaron en diversos estudios en animales y en seres humanos. La pérdida de peso parece relacionarse con el índice de masa corporal al inicio, con la duración del tratamiento y con la dosis. En el presente estudio, el descenso de peso fue más importante en las mujeres y persistió durante los 19 meses de la investigación.

Se registraron pocas anormalidades psicomotoras y trastornos cognitivos; este último fenómeno podría obedecer al hecho de que no se utilizaron pruebas específicas para su detección.

Los autores concluyen que, a pesar de las limitaciones, la investigación sugiere que el topiramato es eficaz y seguro a largo plazo en los enfermos con epilepsia.

Especialidad: Bibliografía - Neurología