Comprueban los Efectos Beneficios de la Rotigotina sobre Síntomas Motores y no Motores de la Enfermedad de Parkinson

• AUTOR : Trenkwalder C, Kies B, Chaudhuri KR y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Rotigotine Effects on Early Morning Motor Function and Sleep in Parkinsons’s Disease: A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study (RECOVER)
• CITA : Movement Disorders 26(1):90-99, Ene 2011
• MICRO : La administración de rotigotina en parches transdérmicos se asocia con optimización de los síntomas motores precoces matutinos y del sueño nocturno en sujetos con enfermedad de Parkinson.

Introducción
La enfermedad de Parkinson (EP) se caracteriza por síntomas motores, como las distonías y la acinesia nocturna o matutina precoz, así como por manifestaciones no motoras, como los trastornos del sueño. Estas alteraciones del sueño se atribuyen tanto a la EP como a sus complicaciones motoras y no motoras (dolores nocturnos, insomnio, sueños vívidos).

El tratamiento adecuado de los síntomas nocturnos y matinales precoces de la EP puede lograrse mediante el uso de tratamientos de acción prolongada o con la administración continua de productos de acción breve. La rotigotina es un agonista dopaminérgico de estructura no ergolínica que se indica en parches transdérmicos de uso diario, con los que se logran 24 horas de liberación continua de este fármaco. Se han informado beneficios significativos de la terapia con rotigotina en sujetos con EP precoz o avanzada, con optimización de las actividades cotidianas y los síntomas motores, así como con reducción relevante de los síntomas off y del uso concomitante de levodopa.

En el presente análisis se describen los resultados de una comparación entre los efectos de la rotigotina y placebo sobre la función motora matinal precoz y las alteraciones del sueño nocturno en sujetos con EP.

Pacientes y métodos

El estudio Randomized Evaluation of the 24-hour Coverage: Efficacy of Rotigotine (RECOVER) fue un protocolo de fase IIIb, a doble ciego, controlado y aleatorizado, llevado a cabo en 49 centros de 12 países. Se incluyeron sujetos de al menos 18 años con EP en estadio I a IV de Hoehn y Yahr, con fluctuaciones o sin ellas e inadecuado control de los síntomas motores precoces matutinos. Se permitió la participación de pacientes que recibían levodopa sólo si la dosis había permanecido estable en los 28 días previos al comienzo del estudio. No se permitió el uso de levodopa de liberación controlada, inhibidores de la monoaminooxidasa A, tolcapona, budipina o neurolépticos.

En el primer día de tratamiento se dividió a los pacientes en forma aleatoria en una proporción de 2:1 para recibir rotigotina o placebo. Se emplearon parches transdérmicos de 24 horas de duración que se colocaban por la mañana. El tratamiento se tituló hasta lograr una dosis óptima definida por el investigador y el paciente en función del control de los síntomas matutinos, con una dosis inicial de 2 mg y una dosificación máxima de 16 mg. La dosis alcanzada se mantuvo por un período de mantenimiento de 4 semanas en el cual no se permitió la reducción de la dosificación o el uso eventual asociado de levodopa.

Se efectuaron controles periódicos cada 2 semanas, al comienzo y al final del período de mantenimiento y a los 30 días de finalizado el tratamiento. Los criterios de valoración de eficacia fueron la función motora matutina, definida por el tercer dominio (examen motriz) de la Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS), por un lado, y el sueño y la discapacidad motriz, cuantificados por una versión modificada de la Parkinson’s Disease Sleep Scale (PDSS-2), por el otro. En un análisis post hoc se evaluaron los 15 parámetros individuales de la escala PDSS-2, así como los cambios en las escalas Parkinson’s Disease Non-Motor Symptoms (NMS), una escala de Likert de 11 puntos, el Beck Depression Inventory (BDI-II), el Parkinson’s Disease Questionnaire (PDQ-8) y los dominios II (actividades de la vida diaria) y IV (complicaciones de la terapia) de la escala UPDRS.

Todos los datos reunidos se procesaron con pruebas estadísticas específicas, con una potencia estadística mayor del 80% y un nivel de significación de p < 0.05.

Resultados

Un total de 287 participantes se dividieron de modo aleatorio e integraron la cohorte de evaluación de seguridad; el 86% (n = 247) de estos enfermos completó el protocolo de estudio. Las características demográficas y clínicas, así como los puntajes iniciales de las escalas UPDRS-III y PDSS-2, fueron similares para los subgrupos de tratamiento y control. La mayor parte de los participantes (91%) presentaba comorbilidades, entre las cuales se destacaron la hipertensión arterial, la constipación, la depresión y la hipercolesterolemia.

De acuerdo con los investigadores, la media del puntaje de la escala UPDRS-III (en las primeras horas de la mañana) y del valor total de la escala PDSS-2 se incrementaron en forma significativa con el tratamiento con rotigotina, en comparación con el uso de placebo (p = 0.0002 y p < 0.0001, respectivamente). Estas diferencias fueron similares para los pacientes que ya recibían levodopa y para aquellos que iniciaban una terapia de novo.

De la misma forma se reconoció una mejoría significativa en el análisis de los tres dominios de la escala PDSS-2 en relación con el tratamiento con rotigotina. Cuando se evaluaron los 15 ítems en forma individual, se identificó optimización en 14 parámetros, con la excepción de las alucinaciones perturbadoras. En 10 ítems, las diferencias alcanzaron niveles de significación estadística, con especial énfasis en «dificultad para conciliar el sueño», «necesidad de movilizar los miembros» e «incomodidad e inmovilidad». Asimismo, los expertos señalan que la media del puntaje de la escala NMS mejoró en mayor medida en los pacientes tratados con rotigotina en comparación con los del grupo placebo, con diferencias significativas en términos del sueño/astenia y estado de ánimo/cognición. También se comprobaron mayores índices de optimización en las escalas BDI-II, PDQ-8 y en el dominio II de la puntuación UPDRS.

Durante la etapa de titulación, el 7% de los sujetos que recibía placebo y el 16% de los enfermos tratados con rotigotina redujo la dosis en 2 mg/24 horas (o su equivalente en placebo) debido a falta de tolerabilidad. En el comienzo del período de mantenimiento, el 35% de los pacientes tratados con rotigotina utilizaba la dosis máxima de 16 mg. El cumplimiento terapéutico fue del 76% para el grupo placebo y del 83% para quienes utilizaban rotigotina. Los efectos adversos de mayor prevalencia relacionados con el uso del fármaco fueron las náuseas, las reacciones en el sitio de aplicación, los mareos y las discinesias. En la mayor parte de los participantes de ambos grupos, las reacciones adversas se definieron como leves a moderadas, con una tasa de interrupción del tratamiento del 6% para las dos cohortes. La incidencia de efectos adversos graves fue del 5% para ambos grupos. Se registraron 2 casos de mortalidad durante el estudio; ambos episodios fueron descritos en el grupo control y correspondieron a un suicidio y a neumonía aspirativa.

Discusión y conclusiones

Los investigadores aseguran que el estudio RECOVER consistió en el primer ensayo aleatorizado, a doble ciego y a gran escala en el cual se investigó la función motora matutina precoz y el sueño como criterios principales de valoración en sujetos con EP. Se verificó que el uso de parches transdérmicos de rotigotina de 24 horas de duración se asoció con beneficios significativos en el tratamiento de las alteraciones motoras matutinas y las perturbaciones del sueño nocturno. Asimismo, este fármaco se vinculó con mejora de otras manifestaciones nocturnas y de síntomas diurnos dopaminérgicos no motores, como la astenia y el estado de ánimo.

Los resultados obtenidos en términos de los puntajes de la escala UPDRS-III fueron congruentes con los observados en estudios previos de titulación con rotigotina y con el uso de otros tratamientos. Por otra parte, la optimización significativa en el sueño nocturno, cuantificada mediante la escala validada PDSS-2, fue semejante a la informada en un protocolo previo de diseño abierto en el cual se empleó la escala original PDSS.

Se agrega que las alteraciones del sueño en los individuos con EP pueden atribuirse a numerosos factores, como las anomalías motoras nocturnas, el estado de ánimo, el dolor o los efectos adversos de los fármacos dopaminérgicos. La mejora de la rigidez nocturna podría provocar beneficios directos sobre el dolor y el sueño, mientras que una continuidad apropiada del sueño podría vincularse con mejora en general del dolor en estos enfermos. En el presente análisis, se postula que la optimización del sueño producida por la rotigotina parece una consecuencia del mejor control de los síntomas motores nocturnos (piernas y brazos inquietos, necesidad de movilizar los miembros, posturas matutinas dolorosas, temblor al despertar).

Asimismo, se presume que los cambios favorables en los síntomas depresivos (escala BDI-II, dominio II de la escala NMS) y dolorosos (escala de Likert, ítem 10 de la escala PDSS-2) pudieron formar parte de la mejor evolución del sueño en estos enfermos. La administración continua de rotigotina durante la noche podría explicar la reducción en las manifestaciones nocturnas de la EP, así como contrarrestar los potenciales efectos sobre la calidad del sueño asociados con la reducción de la actividad de la levodopa.

Se destaca que la rotigotina se asoció con efectos beneficiosos en síntomas no motores de la EP, de acuerdo con los resultados observados para los dominios de sueño/astenia y estado de ánimo/cognición en la escala NMS. Se considera que estos beneficios se deberían a una optimización anímica, dado que en la escala BDI-II se verificó un efecto significativo de la rotigotina sobre los síntomas depresivos.

En otro orden, el fármaco fue bien tolerado por los participantes de este estudio. La incidencia de reacciones cutáneas no se correlacionó con la dosis administrada y parece vincularse con la aplicación transdérmica en sí misma, en lugar de definirse como una reacción alérgica a la rotigotina.

De este modo, los autores concluyen que la rotigotina se asoció con beneficios significativos para los criterios de valoración considerados en este estudio, al tiempo que se demostró una optimización de las alteraciones del sueño asociadas con la EP en pacientes en tratamiento dopaminérgico.

Especialidad: Bibliografía - Neurología