Correlacionan los Bajos Niveles de Vitamina D con el Deterioro de la Función Cognitiva

• AUTOR : Balion C, Griffith L, Raina P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Vitamin D, Cognition, and Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis
• CITA : Neurology 79(13):1397-1405, Sep 2012
• MICRO : En este metanálisis se postula una probable asociación entre los menores niveles de vitamina D y la presencia de deterioro cognitivo, que requiere confirmación en futuros ensayos para definir su eventual repercusión clínica.

Introducción

Se presume que la insuficiencia de vitamina D podría constituir un factor de riesgo modificable para la demencia. Se reconoce que el cerebro puede sintetizar la forma activa de esta molécula (1,25-di-hidroxi-vitamina D), a predominio del hipotálamo y de las neuronas de la sustancia negra. Se cita que numerosos genes son regulados por la acción de la vitamina D, tanto mediante mecanismos paracrinos como autocrinos. Desde una perspectiva funcional, se admite que la vitamina D se asocia con efectos neuroprotectores mediados por la modulación de la producción de factor de crecimiento nervioso, neurotrofina 3, factor neurotrófico derivado de la glia, óxido nítrico sintasa y colina acetiltransferasa.

En 2 revisiones sistemáticas recientes se ha señalado una asociación entre la vitamina D y el desempeño cognitivo, si bien se admitió que la información era insuficiente para llegar a una conclusión, en el marco de limitaciones metodológicas. En el presente ensayo, se presenta un metanálisis de la bibliografía disponible acerca de la correlación entre la concentración de vitamina D, la función cognitiva y la demencia.

Métodos

Se llevó a cabo una revisión sistemática con protocolo prospectivo para la identificación de los principales estudios relacionados con la vitamina D y la función cognitiva en las bases de datos Medline, EMBASE, AMED, PsychINFO y Cochrane Central. Se incluyeron ensayos en inglés en los cuales se correlacionaba a la vitamina D con la cognición en pacientes adultos, con aplicación de pruebas neuropsicológicas validadas. Se consideraron los protocolos controlados y aleatorizados, los estudios de cohortes, los ensayos de casos y controles y los estudios transversales.

Para la evaluación de la calidad metodológica, se analizaron los dominios relacionados con los participantes, el criterio de valoración, la exposición, el análisis estadístico y la modalidad de distribución aleatoria en los ensayos que incluían ese parámetro. En cada estudio principal se evaluó el efecto estimado de la asociación entre la vitamina D y la función cognitiva.

Se definió como heterogeneidad relevante a la presencia de un nivel de I2 > 50%. Se aplicaron pruebas de metanálisis de efectos aleatorios para la media ponderada de la diferencia. En un primer modelo se comparó la concentración de 25-hidroxi-vitamina D (25[OH]D) entre los pacientes con enfermedad de Alzheimer y los participantes de control. En un segundo metanálisis se compararon los promedios del puntaje de la prueba Mini Mental State Examination (MMSE) entre los individuos con niveles de vitamina D ya sea inferiores o bien no menores de 50 nmol/l; la elección de ese umbral se debió a su habitual aplicación para definir a la deficiencia de vitamina D. En los casos en los que no fue posible explicar la heterogeneidad mediante el diseño de estudio, las técnicas de análisis bioquímico, la distribución por sexos y el ajuste por factores de confusión, se optó por la realización de análisis de sensibilidad para determinar la repercusión de la exclusión de estudios específicos del modelo final.

Resultados

Se incluyeron en el análisis definitivo un total de 37 estudios, correspondientes a 21 ensayos transversales, 10 estudios de casos y controles, 1 modelo de comparación, 2 cohortes prospectivas y 3 ensayos controlados y aleatorizados. La cantidad de participantes en cada estudio oscilaba entre 27 y 17 099; en 30 de los informes sólo se habían incluido sujetos de edad avanzada. Los criterios de exclusión diferían entre los distintos protocolos.

En la totalidad de los estudios se había determinado la concentración de 25(OH)D, con la excepción de un ensayo en el cual se habían cuantificado los niveles de 1,25(OH)D; en 4 de los artículos se verificaron determinaciones de ambas formas moleculares. El método más utilizado para la medición de los niveles de vitamina D había sido el radioinmunoanálisis. Se habían aplicado diferentes umbrales para la definición de la deficiencia, insuficiencia o suficiencia de vitamina D, así como se había estratificado a las concentraciones en cuartilos o quintilos para investigar el vínculo entre esta hormona y la función cognitiva.

En 14 ensayos, el criterio de valoración cognitivo había incluido el diagnóstico de demencia, en general a partir de la definición del manual DSM o de los criterios del National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association. Por otra parte, en los 24 estudios que habían incluido una prueba de función cognitiva, se confirmó la aplicación del MMSE en la mitrad de los casos.

En la mayor parte de los protocolos, la relación entre la vitamina D y la función cognitiva había sido evaluada ya sea por la comparación entre la media de la concentración de esta molécula entre pacientes con demencia y sujetos de control, o bien mediante la comparación en el promedio del puntaje de las pruebas neuropsicológicas entre subgrupos definidos por el nivel de vitamina D. En 24 de los estudios se habían efectuado ajustes estadísticos al menos en función de la edad y el sexo; en 12 ensayos se incluyeron ajustes por otras variables, como la estación del año, la exposición solar, el centro de participación, el consumo de alcohol, el tabaquismo, el índice de masa corporal, el uso de vitaminas y los niveles de parathormona, entre otros.

En el análisis de los estudios transversales y de casos y controles (6 ensayos; n = 888) se demostró que la media de la concentración de 25(OH)D era menor en los pacientes con enfermedad de Alzheimer en comparación con los sujetos de control, si bien se comprobó la presencia de heterogeneidad significativa (I2 = 0.96) mediada por el método aplicado para la determinación de la vitamina D. Mediante la exclusión de los ensayos que aplicaron técnicas de unión competitiva a proteínas (CPBA) para estimar el nivel de vitamina D, la diferencia global en la concentración de este parámetro entre sujetos con enfermedad de Alzheimer y participantes de control fue de -6.2 nmol/l (intervalo de confianza del 95% [IC]: -10.6 a -1.8; p = 0.53; I2 < 0.01). Se comprobaron resultados similares cuando se comparó a los sujetos con cualquier forma de demencia y los participantes de control en este modelo restringido de análisis (diferencia global: -6.3 nmol/l; IC 95%: -10.6 a -2.0; I2 < 0.01; p = 0.70). Asimismo, en 8 de estos ensayos (n = 2 749) se obtuvo información acerca de los puntajes medios de MMSE en función de la concentración de 25(OH)D por debajo o por encima de un umbral de 50 nmol/l. Al considerar estos protocolos en su conjunto, se verificó un mayor puntaje de MMSE en los invididuos con niveles más elevados de 25(OH)D, si bien se demostró heterogeneidad significativa (I2 = 0.65). En ninguna de las pruebas iniciales se verificó la causa de heterogeneidad; en coincidencia, la inclusión de los estudios en los cuales se empleaban otros parámetros cognitivos no se asoció con variaciones en los resultados. Por otra parte, en 7 de esos 8 estudios se compararon los datos de los valores más reducidos (inferiores a 25 nmol/l) contra los más elevados (no menores a 50 nmol/l). La media de la diferencia en el puntaje MMSE fue de 1.4 puntos (IC 95%: 0.6 a 2.1), con heterogeneidad significativa (I2 = 0.50).

En el análisis de los 2 estudios de cohortes, se comprobó que, pese a las características similares de ambos ensayos, los resultados fueron disímiles. En otro orden, en 2 de los 3 estudios aleatorizados y controlados se había indicado como intervención la administración de un suplemento con diversos nutrientes, además del uso de vitamina D. En el restante ensayo, sólo se había indicado la terapia con esta sustancia (9 000 UI de vitamina D2 por 8 a 40 semanas, en comparación con placebo); no se reconocieron diferencias significativas en los parámetros cognitivos evaluados, aunque el número de participantes fue muy reducido.

Discusión

Los autores señalan que, en función de los resultados de esta revisión sistemática con metanálisis, los individuos con enfermedad de Alzheimer presentaron un menor nivel circulante de 25(OH)D en comparación con sujetos de control. Asimismo, los puntajes de MMSE resultaron inferiores en los pacientes con menores concentraciones de 25(OH)D. Se advierte que los protocolos incluidos se caracterizaron por diferencias en los grupos de estudio, la cantidad de participantes, el diseño, las pruebas cognitivas, los factores de confusión, los métodos estadísticos y la forma de medición de la vitamina D, entre otros. Estos resultados difieren de los informados en 2 revisiones sistemáticas previas, pero se postula que, en el presente ensayo, se consideró la inclusión de una mayor cantidad de estudios.

Los experto aseguran que en este metanálisis en el cual se asoció a la función cognitiva (definida por el puntaje de MMSE) con los niveles de 25(OH)D se obtuvo información que permite postular una correlación entre estas variables. Se admite que la mayor parte de los estudios no aplicaron modelos de regresión para definir las características de esa asociación. En los 5 protocolos en los que se instrumentaron estas técnicas, se demostró una relación lineal en 3 ensayos, pero esta correlación no se comprobó en los 2 modelos restantes. Se plantea la hipótesis de una asociación no lineal, como la informada entre la vitamina D y su efecto sobre las concentraciones de parathormona en modelos previos.

Por otra parte, se destaca que la metodología utilizada para cuantificar los niveles de 25(OH)D constituyó una causa relevante de heterogeneidad, dado que la técnica de CPBA explicó la presencia de esta limitación estadística al comparar a los pacientes con enfermedad de Alzheimer con los participantes de control. Si bien se hace hincapié en la necesidad de estandarización de los métodos de medición de los niveles de 25(OH)D, se admite la necesidad de considerar la técnica de análisis al comparar los resultados de los estudios. Asimismo, se advierte que la concentración de vitamina D puede variar en función de la estación del año, dado que gran parte de la síntesis endógena ocurre en el marco de la exposición de la piel a la radiación ultravioleta. Las fuentes exógenas de vitamina D proceden de la dieta, los alimentos fortificados o los suplementos. Otros factores que pueden modificar la concentración de vitamina D incluyen la pigmentación cutánea, la edad y el sexo femenino. En la mayor parte de los estudios evaluados en esta revisión no se detallaron estas covariables; en otro orden, los individuos con deterioro cognitivo tienden a un peor estado nutricional y a una menor exposición solar. Estas limitaciones agregan incertidumbre a los resultados y no permiten descartar un proceso de causalidad inversa como explicación alternativa.

Conclusiones

Los investigadores mencionan que en esta revisión sistemática se ha obtenido la suficiente información científica para fundamentar nuevas investigación para definir la eventual relación causal entre los niveles de vitamina D y el deterioro cognitivo.

Especialidad: Bibliografía - Neurología