Revisan la Seguridad de los Beta Agonistas de Acción Prolongada en los Pacientes con Asma

• AUTOR : Mysore S, Ruffin R
• TITULO ORIGINAL : Long-Acting B-Agonists in Asthma Management: What is the Current Status?
• CITA : Drugs 71(16):2091-2097, 2011
• MICRO : Diversos metanálisis y revisiones sistemáticas indican que los beta agonistas de acción prolongada (BAAP), en combinación con corticoides inhalatorios en el mismo inhalador, reducen los índices de exacerbaciones sin aumentar el riesgo de mortalidad. Sin embargo, los BAAP utilizados en forma aislada sí se asocian con un mayor riesgo de mortalidad por asma.

Introducción

Según los resultados de un estudio, 1 de cada 8 a 10 adultos de Australia padece asma. La eficacia y la seguridad de los agentes antiasmáticos son aspectos de fundamental importancia, ya que algunos efectos adversos podrían ser eventualmente fatales. En este contexto, en los últimos años, se suscitó gran preocupación por la posible conexión entre la utilización de beta 2 agonistas (especialmente isoprenalina y fenoterol) y la mortalidad por asma. Los beta 2 agonistas de acción prolongada (BAAP) también generaron dudas en relación con el posible enmascaramiento de los síntomas y la evolución desfavorable.

En uno de los primeros estudios a corto plazo, la combinación de BAAP y de corticoides inhalatorios (CI) se asoció con mejoras funcionales y clínicas significativas y con reducción de la necesidad de medicación de rescate, en comparación con la duplicación de la dosis de los CI. Por su parte, una revisión Cochrane sugirió que el agregado de BAAP a los CI permite reducir la dosis de estos últimos en pacientes que requieren dosis moderadas o altas de CI. Los resultados en conjunto motivaron la introducción del tratamiento combinado con CI más BAAP en las normativas para el tratamiento del asma persistente, en los pacientes que no responden favorablemente a la terapia aislada con CI en dosis moderadas. Aun así, los CI siguen siendo el pilar terapéutico primordial en los sujetos con asma; la dosis debe aumentarse o reducirse en relación con el control de la enfermedad.

Sin embargo, la implementación de las normativas no suele suceder en el ámbito real y lo cierto es que un porcentaje considerable de pacientes con asma persiste con escaso control de la enfermedad, a pesar de que se dispone de estrategias farmacológicas sumamente eficaces. Asimismo, en las últimas décadas, surgió nuevamente la preocupación por el posible aumento de la mortalidad en los enfermos tratados con BAAP; el temor se generó, fundamentalmente, a partir de dos amplios estudios de vigilancia, el primero de ellos realizado a principios de la década del noventa en el Reino Unido y, el segundo, publicado en 1996, en los Estados Unidos. Los resultados de ambas investigaciones motivaron la recomendación de la Food and Drug Administration (FDA) de un alerta especial para los BAAP.

BAAP en asma: evidencias y controversias

El salmeterol y el formoterol son los dos BAAP actualmente en uso; difieren en el inicio del efecto broncodilatador y en la duración de la acción. Ambos fármacos se comercializan en inhaladores de dosis medidas (metered dose inhalers [MDI]) y en inhaladores de polvo seco, en combinación con CI, habitualmente en un único dispositivo, en los enfermos con asma no controlada, a pesar del uso de dosis moderadas de CI.

En la investigación de vigilancia posterior a la comercialización, que abarcó a 3 516 médicos generales del Reino Unido, se comparó la evolución asociada con el tratamiento con salmeterol en dosis de 50 µg dos veces por día respecto de la terapia con salbutamol, en dosis de 200 µg cuatro veces por día. Los enfermos (16 787 pacientes fueron tratados con salmeterol y 8 393 sujetos fueron asignados a salbutamol) fueron controlados 3 veces en el curso de las 16 semanas de tratamiento. Se registraron 12 defunciones en el primer grupo, y dos entre los sujetos que recibieron salbutamol: riesgo relativo (RR) de 3, estadísticamente no significativo.

El Salmeterol Multicentre Asthma Research Trial (SMART) fue un estudio promovido por la FDA, destinado a evaluar los efectos del salmeterol sobre los síntomas y la mortalidad por asma. En el estudio participaron 1 316 investigadores de 6 163 centros de los Estados Unidos. Fueron incluidos 26 355 pacientes asignados al tratamiento con salmeterol en dosis de 42 µg dos veces por día (MDI) o a placebo, en combinación con las medicaciones antiasmáticas habituales. El índice de mortalidad relacionada con el asma (parámetro secundario de análisis) fue de 13 entre los 13 176 enfermos que recibieron salmeterol y de 3 entre los 13 179 sujetos tratados con placebo: RR de 4.37 (IC 95%: 1.24 a 15.34). El estudio se interrumpió prematuramente por dificultades en el reclutamiento y porque los resultados preliminares revelaron un mayor riesgo de evolución desfavorable en los pacientes de raza negra, respecto de los individuos caucásicos. En un análisis posterior, se observó que menos de la mitad de los pacientes incluidos en el SMART recibía CI; además, el control de la enfermedad era desfavorable (más del 60% de los enfermos refería síntomas nocturnos). Alrededor de un año después, el investigador principal del SMART y colaboradores evaluaron nuevamente los datos originales y llegaron a la conclusión de que no existen evidencias para suponer que el tratamiento con salmeterol más CI se asocie con un mayor riesgo de mortalidad por asma.

Por su parte, la información en conjunto aportada por diversas revisiones sistemáticas y metanálisis sugiere que el incremento del riesgo de muerte solo se observa cuando se consideran los estudios que utilizaron BAAP sin CI. Aunque los resultados no fueron concluyentes por cuestiones metodológicas de los trabajos analizados, el número absoluto de fallecimientos fue mayor en los grupos de enfermos que recibieron BAAP.

Un análisis Cochrane que evaluó la seguridad del salmeterol en combinación con CI, respecto de la misma dosis de CI en 30 estudios que abarcaron 10 873 enfermos, no reveló diferencias importantes en la mortalidad por asma (odds ratio [OR]: 1.05; IC 95%: 0.32 a 3.47). Sin embargo, las conclusiones tampoco se consideraron definitivas; mientras que algunos grupos consideraron que se requerían más estudios para confirmar la seguridad de los BAAP más CI, en el asma moderada, otros investigadores desestimaron dicha necesidad. En el documento presentado en 2008 por el Joint Advisory Committee a la FDA, para el parámetro evolutivo que combinó la mortalidad por asma y la necesidad de intubación y de internación, se registró una diferencia significativa de 3.63 (IC 95%: 1.51 a 5.75) por 1 000 sujetos para los BAAP sin CI en comparación con la falta de tratamiento con BAAP. La diferencia de riesgo no fue significativa al considerar los BAAP con CI respecto de los CI: 0.25 por 1 000 enfermos (IC 95%: -1.69 a 2.18).

Con la finalidad de superar los problemas relacionados con el sesgo en los metanálisis previos, en 2010 se publicó un nuevo metanálisis (Salpeter y colaboradores) de todos los estudios clínicos publicados y no publicados hasta enero de 2008. En dichos trabajos se compararon los BAAP respecto de placebo y los BAAP más CI respecto de la misma dosis de CI o de CI en dosis más altas. Doce de los 211 artículos identificados comunicaron intubaciones o fallecimientos relacionados con el asma.

El metanálisis de los trabajos con un uso variable de CI reveló 45 defunciones o intubaciones relacionados con el asma (población total: 15 068) en el grupo de BAAP, en comparación con 23 eventos (población total: 14 267) en el grupo control, con un OR de Peto (ORP) de 1.83 (IC 95%: 1.14 a 2.95) para los BAAP respecto del placebo.

En el metanálisis de los estudios en los cuales los BAAP se utilizaron en simultáneo con CI, se identificaron 14 defunciones o intubaciones relacionadas con el asma (población total: 4 039) en el grupo de BAAP y 3 en el grupo control (población total: 3 214), con un ORP de 3.65 (IC 95%: 1.39 a 9.55) para los BAAP más CI respecto de los CI usados en forma aislada. El doble de OR en los trabajos con CI respecto de los estudios con uso variable de CI es llamativo y cuestiona el paradigma clásico de que los CI representan la estrategia terapéutica antiinflamatoria de primera línea para el asma persistente y podría sugerir una posible interacción adversa entre los BAAP y los CI en los enfermos asmáticos. Sin embargo, una nueva revisión de trabajos de observación confirmó que los CI reducen el riesgo de exacerbaciones graves y de exacerbaciones asmáticas fatales. Es posible que los hallazgos del metanálisis de Salpeter y colaboradores tengan que ver con las dosis diferentes de CI utilizadas en los dos grupos de trabajos. En este contexto, es posible que la dosis de los CI explique, al menos en parte, la evolución más desfavorable en los pacientes que utilizaron simultáneamente CI en forma regular respecto de los pacientes que usaron dicha medicación en forma variable.

En una revisión posterior de Salpeter y colaboradores, algunos puntos merecen especial atención. En primer lugar, los índices de mortalidad por asma disminuyeron en paralelo con el mayor uso de CI y con la menor utilización de beta agonistas, entre 1996 y 2005. En segundo lugar, no fue posible eliminar por completo la posibilidad de conflictos de intereses con las industrias farmacéuticas que financiaron las investigaciones y de sesgo en la comunicación de los parámetros evolutivos. En tercer lugar, en los trabajos de tratamiento antiasmático, deben considerarse las variables de evolución propuestas por la American Thoracic Society/European Respiratory Society en 2010, las cuales incluyen los efectos adversos. Los resultados en conjunto ponen una vez más de manifiesto la necesidad de que la dosis del CI sea la adecuada para controlar la inflamación subyacente, cualquiera sea la forma de terapia, pero la menor posible para minimizar los efectos adversos asociados con los corticoides. Los BAAP pueden enmascarar los síntomas y no ejercen efectos antiinflamatorios, de manera tal que los CI siguen teniendo un papel esencial en este contexto.

Las revisiones sistemáticas Cochrane demostraron que los BAAP agregados a dosis similares de CI reducen el riesgo de exacerbaciones y mejoran el control del asma. En un estudio a doble ciego de descenso de la dosis de CI, la combinación de un BAAP permitió llegar a una dosis final de CI significativamente más baja (534 µg respecto de 724 µg) sin deterioro del control de la enfermedad. Por lo tanto, si los BAAP se retiraran del mercado, la dosis necesaria para lograr el mismo control del asma indudablemente aumentaría, con los consiguientes efectos deletéreos.

En una revisión Cochrane de 7 estudios en adultos y adolescentes, se compararon dos combinaciones de CI más BAAP: formoterol más budesonida y salmeterol más fluticasona. Se registró un fallecimiento en cada grupo y ninguno de ellos se relacionó con el tratamiento; no se observaron diferencias en el perfil de seguridad de ambas combinaciones. Cabe destacar que en 6 de los 7 estudios, los dos fármacos se utilizaron en el mismo dispositivo.

Consecuencias prácticas y para la regulación

Sobre la base de los datos mencionados, los autores establecen algunas conclusiones en particular. En primer lugar, los BAAP y los CI siempre deben administrarse mediante un único inhalador. En segundo lugar, la reducción de la medicación, cuando se logra el control de la enfermedad, es necesaria; sin embargo, el BAAP solo debería interrumpirse cuando el asma logra mantenerse bajo control con dosis bajas de CI (< 400 µg de budesonida por día o equivalentes). Los profesionales deben saber que los CI representan el primer paso en el tratamiento del asma persistente y que, cuando el control no es posible, está indicado el agregado de BAAP. Siempre que se cumplan estos requisitos, los autores consideran que no es necesario realizar más estudios al respecto.

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

En muchos enfermos, la distinción clínica entre el asma y la EPOC es difícil. En un estudio de Nueva Zelanda que abarcó adultos de más de 50 años, el fenotipo de EPOC más común fue aquel que consistió en asma con obstrucción parcialmente irreversible de la vía aérea. En cambio, los fenotipos clásicos de enfisema y de bronquitis crónica fueron mucho menos frecuentes. Recientemente, un grupo propuso considerar un síndrome de superposición (SP) de asma y EPOC. Los autores del estudio revelaron que el 65% de los enfermos de 55 años o más con enfermedad obstructiva estable tenía SP, en función de los hallazgos espirométricos y de la hiperreactividad de la vía aérea. Los autores concluyen señalando que esta situación, empero, requiere más investigación.

Especialidad: Bibliografía - Neumonología