Comparan la Eficacia y la Seguridad del Salbutamol Racémico y Levosalbutamol en Adultos con Asma Leve Persistente

• AUTOR : Maiti R, Prasad C, Palani A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Racemic Salbutamol and Levosalbutamol in Mild Persistent Asthma: A Comparative Study of Efficacy and Safety
• CITA : Indian Journal of Pharmacology 43(6):638-643, Dic 2011
• MICRO : El levosalbutamol, el R-enantiómero del salbutamol, es más eficaz y se tolera mejor que el salbutamol racémico. El levosalbutamol es superior en términos del alivio de los síntomas y de la mejoría de la calidad de vida.

Introducción

La obstrucción bronquial, la hiperreactividad de la vía aérea y la inflamación son las principales características del asma. Clínicamente, los enfermos asmáticos refieren disnea, tos, sibilancias, obstrucción variable al flujo de aire e hiperreactividad bronquial. Las pruebas funcionales confirman el diagnóstico de la enfermedad. El asma crónica se define como el asma que requiere tratamiento de mantenimiento. El asma leve persistente se caracteriza por síntomas más de una vez por semana, pero no en forma diaria y por hallazgos normales o casi normales en la espirometría. A partir de la década del setenta, la prevalencia de asma ha aumentado en casi todo el mundo. Además de las consecuencias económicas que la enfermedad genera a los sistemas de salud, cada vez existe más preocupación por las posibles modificaciones epidemiológicas y en el espectro clínico. Sin duda, el asma bien controlada, que incluye síntomas mínimos, ausencia de exacerbaciones y máximo de flujo espiratorio normal, se asocia con consecuencias favorables muy importantes para los enfermos y en términos de salud pública. El tratamiento farmacológico tiene por objetivo controlar los síntomas diurnos y nocturnos y el asma inducida por el ejercicio, evitar las exacerbaciones agudas y alcanzar la mejor funcionalidad respiratoria posible con el mejor perfil de seguridad.

El salbutamol es el beta dos agonista de acción corta más comúnmente utilizado en los enfermos con asma. El salbutamol consiste en una mezcla racémica de los enantiómeros R y S. Los efectos broncodilatadores son atribuibles exclusivamente al R-enantiómero o levosalbutamol (LS). De hecho, según los resultados de estudios in vitro e in vivo, el S-salbutamol induciría obstrucción bronquial y ejercería efectos proinflamatorios.

Un grupo reveló que el LS en nebulización se asocia con menos efectos adversos asociados con la activación de los receptores beta adrenérgicos, respecto de la mezcla racémica. El salbutamol se metaboliza, fundamentalmente, en el hígado; los metabolitos inactivos se eliminan rápidamente por materia fecal. Sin embargo, los índices de metabolismo de cada enantiómero difieren: el isómero-R se metaboliza casi 8 veces más rápido que el S-salbutamol, de manera tal que la acumulación de este último en los tejidos es mayor. En diversos trabajos, el tratamiento con LS se asoció con mejoría más importante del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1), con un efecto más prolongado y con menos efectos adversos.

Los corticoides inhalatorios (CI) en dosis bajas y los beta dos agonistas de acción corta representan la terapia habitual para los enfermos con asma leve persistente. La utilización regular sostenida de los broncodilatadores de acción corta, sin CI, podría asociarse con un mayor riesgo de exacerbaciones; en cambio, el tratamiento por períodos cortos es seguro. En el presente estudio, los autores evaluaron la utilidad de la monoterapia a corto plazo con LS, en pacientes con asma leve persistente. En teoría, el LS se vincularía con un riesgo más bajo de taquifilaxia respecto del salbutamol racémico.

Pacientes y métodos

El estudio abarcó a 60 enfermos de ambos sexos, de 18 a 70 años, con asma leve persistente: VEF1 de 80% o más del valor esperado antes de la administración de broncodilatadores y reversibilidad de la obstrucción bronquial de 12% o mayor luego de la aplicación de beta 2 agonistas de acción corta. Se excluyeron a los pacientes fumadores, los sujetos que habían presentado una exacerbación asmática en las 4 semanas previas al inicio del estudio y los enfermos tratados con esteroides.

La investigación de 4 semanas tuvo un diseño aleatorizado, abierto, comparativo y de grupos paralelos; los enfermos fueron asignados a LS en dosis de 50 µg dos veces por día (n = 30) o a salbutamol racémico (SR) en dosis de 100 µg dos veces por día (n = 30) mediante inhaladores de dosis medida (pressurized meter dose inhaler [pMDI]) durante 4 semanas. Los enfermos fueron especialmente entrenados para que utilizaran el inhalador en forma correcta. Al inicio y al final del estudio, se evaluaron los síntomas clínicos (Asthma Symptom Score [ASS]), la calidad de vida (Mini Asthma Quality of Life Questionnaire [MiniAQLQ]), los parámetros de laboratorio y la funcionalidad respiratoria.

Las variables de eficacia consistieron en los cambios en la gravedad del puntaje sintomático, en las pruebas funcionales y en el MiniAQLQ desde el inicio hasta el día 28. El parámetro primario de eficacia fue la modificación en el ASS: disnea, dificultad para respirar, sibilancias, tos y expectoración, valorados en escalas de 0 (ausencia de síntomas) a 3 puntos (sintomatología importante que compromete la realización de las actividades cotidianas).

El MiniAQLQ incluye 15 preguntas en 4 dominios relacionados con los síntomas, las limitaciones para las actividades, la función emocional y los estímulos ambientales que se valoran en escalas de 1 a 7 puntos. Los parámetros espirométricos evaluados fueron el VEF1, la capacidad vital forzada y el máximo flujo espiratorio (MFE). Se tuvieron en cuenta los efectos adversos, clasificados según el National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC). El análisis estadístico se realizó con pruebas de la t y de Fisher.

Resultados

Un total de 30 enfermos fue asignado a cada uno de los grupos de tratamiento. No se dispuso de información durante el seguimiento para 11 pacientes (5 tratados con SR y 6 asignados a LS). Las características demográficas y clínicas basales fueron semejantes en los participantes de ambos grupos. Los enfermos tratados con SR y con LS tenían 41 y 43 años en promedio, respectivamente. El 43% fue de sexo femenino. Los síntomas llevaban una duración promedio de 6.5 años en el grupo de SR y de 5.8 años en el grupo de LS.

Entre los enfermos tratados con SR, se registró una disminución de 26.5% en la disnea, de 40% en la sensación de opresión torácica, de 29.4% en las sibilancias, de 25.7% en la tos y de 36% en la producción de moco. En los pacientes asignados a LS, los porcentajes fueron de 60.9%, 67%, 61.9%, 61.1% y 50%, respectivamente. Las mejoras fueron sustanciales en los dos grupos (al comparar los valores basales y finales); las diferencias entre ambos grupos fueron significativas (p < 0.05) para todos los síntomas, con excepción de la expectoración. El puntaje sintomático total descendió en 31.2% en los pacientes tratados con SR y un 59.8% en los enfermos que recibieron LS (p = 0.0001 para la diferencia entre ambos grupos).

En los pacientes asignados a SR, se comprobó una mejoría de 2.4% en el dominio sintomático del MiniAQLQ, de 4.5% en la sección de limitaciones para las actividades normales, de 6.4% en la función emocional y de 13.8% en los síntomas relacionados con los factores ambientales. Los porcentajes correspondientes en los enfermos tratados con LS fueron 16.9%, 11.7%, 8.1% y 28.6%. Las modificaciones fueron estadísticamente significativas en ambos grupos, al igual que las diferencias entre el grupo del SR y del LS (p < 0.05) para todos los parámetros, con excepción de la función emocional. Se comprobó un aumento de 7.2% en el puntaje global del MiniAQLQ entre los enfermos tratados con SR y de 15.1% en el grupo asignado a LS; las diferencias en cada grupo y entre los grupos fueron significativas (p = 0.0001).

Los pacientes tratados con SR presentaron una diferencia positiva promedio de 0.84% en el VEF1 (% de reversibilidad), de 1.35% en la CVF (% de reversibilidad) y de 1.72% en el PFE (% de reversibilidad); los valores en los enfermos asignados a LS fueron 2.01%, 3% y 3.84%, respectivamente. Los cambios fueron significativos en cada grupo y la diferencia entre ambos grupos también fue significativa (p < 0.05).

Los dos tratamientos se toleraron bien. Diez enfermos tratados con SR refirieron efectos adversos: cefalea (n = 2), náuseas y vómitos (n = 1), temblor muscular (n = 3) y palpitaciones (n = 4). Cuatro pacientes asignados a LS presentaron cefalea, náuseas, temblor y palpitaciones (n = 1 en cada caso). Todos los efectos adversos fueron de intensidad leve (grado 1 de la clasificación CTC); no se registraron diferencias significativas entre los grupos en el perfil de seguridad.

Discusión

El asma se asocia con un deterioro significativo de la calidad de vida porque la enfermedad compromete la funcionalidad física, emocional y social. Uno de los principales objetivos del tratamiento es, precisamente, mejorar la calidad de vida mediante el alivio rápido de los síntomas y la reducción de los episodios agudos. En el presente estudio, los síntomas (con excepción de la expectoración) se aliviaron significativamente más en los enfermos asignados a LS respecto de los pacientes tratados con SR. El puntaje sintomático global mejoró con el mismo patrón. Ambos fármacos mejoraron los 4 dominios del MiniAQLQ. Sin embargo, la mejoría del puntaje global del MiniAQLQ y de los dominios de síntomas, de las limitaciones en las actividades diarias y de las manifestaciones relacionadas con los estímulos ambientales mejoraron más en los enfermos que recibieron LS.

El VEF1, la CVF y el PFE mejoraron sustancialmente en los dos grupos de tratamiento; sin embargo, el porcentaje de reversibilidad de cada uno de estos parámetros fue mayor en el grupo de LS, respecto del grupo de SR. Los dos agentes se toleraron bien; no se encontraron diferencias significativas entre ellos en el perfil de seguridad.

En un estudio previo en adultos con asma, el LS en nebulización (1.25 mg) se asoció con mayor broncodilatación respecto de la dosis estándar de 2.5 mg de SR; la dosis más baja también se acompañó de una menor incidencia de efectos adversos. De hecho, tanto los estudios clínicos como los ensayos preclínicos han sugerido que la inclusión del S-salbutamol en el salbutamol racémico no se asocia con beneficios clínicos; más aún, podría contrarrestar algunos de los efectos favorables del LS o R-salbutamol.

Hasta hace poco tiempo, el S-salbutamol se consideraba un compuesto inerte de la mezcla racémica; sin embargo, los estudios en animales y en los seres humanos demostraron que no es así; incluso, podría asociarse con ciertos efectos deletéreos. Debido a que el isómero (R) se metaboliza mucho más rápido que el isómero (S), los niveles plasmáticos de este último pueden ser más altos y pueden acumularse en los tejidos. Además, existe preocupación por el posible deterioro clínico y por la pérdida de eficacia del SR, utilizado en forma sostenida. En cambio, los estudios clínicos en adultos y niños con asma crónica mostraron que el LS es superior al SR tanto en eficacia como en seguridad; además es una opción terapéutica más rentable.

La superioridad del LS podría obedecer a la inhibición competitiva de los dos enantiómeros a nivel de los receptores beta adrenérgicos o a propiedades antiinflamatorias adicionales del LS. Por ejemplo, en los estudios in vitro, el LS suprimió la expresión de diversos mediadores inflamatorios (peroxidasa, superóxido, interleuquina [IL] 2, IL-5 e IL-13, interferón gamma y factor estimulantes de colonias de granulocitos y macrófagos [GM-CSF]) en los eosinófilos, linfocitos T y células de músculo liso bronquial. Además, se asoció con un aumento de los niveles intracelulares del AMP cíclico (AMPc) y con inhibición de la proliferación celular mediante la activación de la vía del AMPc/proteínquinasa A. En células de músculo liso de bronquios de seres humanos, el LS inhibió la fosfoinositol 3 quinasa (PI-3) y la expresión del factor nuclear kB. El LS aumentó la expresión de ARNm para la sintasa inducible de óxido nítrico y disminuyó el ARNm para el GM-CSF en las células epiteliales de la vía aérea. Por último, el LS amplifica los efectos antiinflamatorios de los corticoides sobre las células de músculo liso.

Conclusiones

Los hallazgos sugieren que el levosalbutamol es una mejor opción terapéutica que el salbutamol racémico para el tratamiento del asma leve persistente, ya que es más eficaz y se tolera mejor. Los resultados, sin embargo, deberán ser confirmados en estudios multicéntricos, aleatorizados y a doble ciego.

Especialidad: Bibliografía - Neumonología