Los Inhibidores de la Colinesterasa no Agravan la Evolución Respiratoria de los Pacientes con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica

• AUTOR : Stephenson A, Seitz D, Gill S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Cholinesterase Inhibitors and Adverse Pulmonary Events in Older People With Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Concomitant Dementia: A Population-Based, Cohort Study
• CITA : Drugs & Aging 29(3):213-223, 2012
• MICRO : En los enfermos de edad avanzada con demencia y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), los inhibidores de la colinesterasa no se asocian con evolución respiratoria adversa. De hecho, el riesgo de complicaciones asociadas con la EPOC fue similar al observado en los pacientes no expuestos a dichos fármacos.

Introducción

El donepecilo, la galantamina y la rivastigmina son inhibidores de la colinesterasa (ChEI por sus siglas en ingés) habitualmente utilizados en los pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA) y otras formas de demencia. Se estima que alrededor del 20% de los sujetos con demencia también padece enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); sin embargo, por ahora no se dispone de información definitiva en relación con los posibles efectos adversos de los ChEI en los sujetos con EPOC. El fenómeno obedece, fundamentalmente, al hecho de que en los trabajos clínicos de demencia se han excluido en forma sistemática a los pacientes con EPOC o asma. En teoría, los ChEI podrían ocasionar obstrucción bronquial por los efectos colinérgicos.

Un estudio de una amplia base administrativa de salud demostró que el 21% de los sujetos de edad avanzada con demencia también presentaba EPOC o asma; a pesar de lo cual recibía donepecilo. El 27.8% de los enfermos interrumpió la medicación en el transcurso de los 7 meses, y el índice de abandono aumentó a 31.2% entre los individuos con EPOC o asma. Por el contrario, en el único trabajo publicado al respecto, no se observaron diferencias significativas entre los pacientes con EPOC tratados con ChEI en términos del número de consultas de urgencia o al consultorio o del índice de internaciones. No obstante, estos hallazgos no pueden considerarse definitivos porque el poder estadístico del trabajo no fue suficiente. En la presente investigación, se identificaron los pacientes con EPOC que comenzaron el tratamiento con ChEI con el propósito de conocer sus efectos sobre los parámetros evolutivos de la EPOC.

Pacientes y métodos

El estudio retrospectivo poblacional se llevó a cabo entre 2003 y 2010. Se identificaron a los enfermos con diagnóstico de EPOC y demencia; mediante la información proporcionada por la base de datos de Ontario, se analizó la asociación entre la exposición a los ChEI y la aparición de complicaciones respiratorias graves. El programa universal de atención en salud brinda asistencia a 1.8 millones de adultos de edad avanzada residentes en Ontario. Para el estudio se utilizaron los datos registrados en el Institute for Clinical Evaluative Sciences (ICES). La información farmacológica para todos los residentes de la región de más de 66 años se obtuvo a partir de la Ontario Drug Benefit (ODB). Las internaciones se identificaron en la Canadian Institute for Health Information Discharge Abstracts Database (CIHI-DAD), en tanto que las consultas de urgencia se conocieron con el National Ambulatory Care Reporting System (NACRS). La presencia de comorbilidades se definió con los datos del Ontario Health Insurance Plan (OHIP) y de la CIHI-DAD.

La muestra para el análisis estuvo integrada por pacientes de más de 66 años con diagnóstico de demencia y EPOC, registrados en el programa de salud entre 2003 y 2010. Los pacientes con EPOC se identificaron con un algoritmo previamente validado, asociado con especificidad de 95.4% y sensibilidad de 57.5%, mientras que el algoritmo empleado para la selección de los sujetos con demencia tiene especificidad y sensibilidad de 89% y 71%, respectivamente. Los enfermos incluidos en la investigación tenían más de 66 años y diagnóstico de demencia según la Clasificación Internacional de Enfermedades (ICD-10) en la OHIP o en la CIHI-DAD en el transcurso de los 5 años previos o durante el período de reclutamiento y de EPOC, según los registros de la Ontario COPD en el mismo período.

Se identificaron a los enfermos expuestos por primera vez a ChEI (fecha índice [FI]), sin antecedentes de prescripción de dichos fármacos en los 12 meses anteriores. El grupo control estuvo integrado por enfermos no expuestos a estos agentes, pero con indicación de al menos alguna otra sustancia en el período de estudio. De esta forma, se aseguró el contacto reciente con profesionales de la salud. Mediante modelos de propensión, se estableció una muestra de pacientes no expuestos a ChEI, comparables a los sujetos con EPOC expuestos a ChEI, en términos de 12 variables que pueden afectar la evolución de la enfermedad respiratoria.

El parámetro primario de evaluación fue el índice de consultas de urgencia y de internaciones, motivadas por complicaciones de la EPOC, en el transcurso de los 60 días posteriores a la FI (momento en que se indicaron ChEI u otros fármacos en los grupos con exposición y sin exposición, respectivamente). Las exacerbaciones de la EPOC, definidas por la prescripción de corticoides por vía oral o de antibióticos para las vías respiratorias y el índice de internación en unidades de cuidados intensivos (UCI) fueron parámetros secundarios de evolución.

Los modelos estadísticos se realizaron en subgrupos de enfermos especificados de antemano: participantes comparables en términos del sexo, del lugar de residencia (instituciones de cuidados prolongados o en la comunidad) y de la utilización basal de anticolinérgicos por vía inhalatoria. Los enfermos que residen en instituciones de cuidados prolongados, posiblemente constituyan un grupo más vulnerable y con mayor riesgo de presentar complicaciones respiratorias. También, se realizó un subanálisis que consideró un período de 180 días, desde la FI. Se calcularon los riesgos relativos (RR) y las diferencias de riesgo (DR) con intervalos de confianza de 95%.

Resultados

Fueron identificados 266 840 enfermos (51.9% de sexo masculino) de más de 66 años con diagnóstico de EPOC; 45 503 de ellos (17.1%) también presentaban demencia. Para un total de

7 166 enfermos en quienes se indicó por primera vez el tratamiento con ChEI, en el período de estudio se dispuso de controles no expuestos. El 59.7% de los pacientes fue tratado con donepecilo, el 13% recibió rivastigmina y el 27.3% fue medicado con galantamina. En la totalidad de la muestra de 14 332 enfermos, el 3.4% (n = 489) realizó consultas de urgencia o fue internado por EPOC en el período de 60 días y el 7.1% (n = 1 012) presentó exacerbaciones de la enfermedad en el mismo intervalo.

Las características basales, por definición, fueron semejantes en los sujetos expuestos y no expuestos a ChEI. Respecto de los individuos no expuestos, los pacientes medicados por primera vez con dichos fármacos no presentaron índices más altos de consultas de urgencia o de internaciones por EPOC (DR a los 60 días, -0.3% [IC 95%: -0.9 a 0.2]; RR de 0.90 [IC 95%: 0.76 a 1.07]) ni de exacerbaciones de la enfermedad tratadas en el ámbito ambulatorio (DR a los 60 días, 0.1% [IC 95%: -0.7 a 1.0]; RR de 1.02 [IC 95%: 0.91 a 1.15]). Las consultas de urgencia por cualquier complicación respiratoria tampoco fueron más frecuentes en los sujetos que iniciaron el tratamiento con ChEI (DR a los 60 días, 0.1% [IC 95%: -0.6 a 0.7]; RR de 1.02 [IC 95%: 0.87 a 1.19]). En los pacientes expuestos a ChEI, el índice de internaciones por EPOC en UCI fue más bajo en comparación con los enfermos no expuestos (DR a los 60 días, -0.2% [IC 95% -0.4 a 0.0]; RR de 0.55 [IC 95%: 0.30 a 0.99]).

En los subgrupos según el sexo, el lugar de residencia y el tratamiento con anticolinérgicos se observaron prácticamente los mismos resultados: no se encontraron asociaciones significativas entre la exposición a ChEI y la mala evolución de la patología respiratoria. En el modelo que consideró un período de 180 días, también se obtuvieron los mismos resultados.

Discusión

Los hallazgos de la presente investigación indican que los pacientes con EPOC y demencia que inician el tratamiento con ChEI tienen el mismo riesgo de complicaciones respiratorias que los enfermos que no utilizan estos fármacos. Asimismo, los análisis en los subgrupos con mayor riesgo presentaron los mismos resultados. En opinión de los autores, las observaciones son clínicamente muy importantes porque la presencia simultánea de EPOC y demencia es frecuente y porque habitualmente se teme utilizar ChEI en estos enfermos por el posible riesgo de empeorar la evolución de la enfermedad pulmonar.

Los índices de exacerbaciones fueron altos en ambos grupos; aunque no se observaron diferencias significativas entre ellos. Los pacientes con EPOC grave representan un grupo particularmente vulnerable de presentar complicaciones y, por lo tanto, deben ser controlados muy de cerca en caso de recibir ChEI. En concordancia, en dos estudios previos, los enfermos con EPOC que recibieron dosis excesivas de ChEI, por lo general, presentaron efectos adversos gastrointestinales y bradicardia sintomática, pero no efectos adversos respiratorios. Si bien es posible que la utilización de anticolinérgicos reduzca el riesgo de complicaciones respiratorias asociadas con los ChEI, en el subanálisis correspondiente de la presente investigación, este no fue el caso. Igualmente, cuando el período de observación de prolongó a 180 días (ya que por lo general los ChEI se inician en dosis bajas, y estas se incrementan en forma progresiva), los resultados fueron esencialmente los mismos que los obtenidos en el análisis primario. La amplia muestra de enfermos evaluados y los estrechos IC de 95% para los RR y DR de las visitas de urgencia, de las internaciones y de las exacerbaciones de la EPOC (un fenómeno que avala la precisión de los resultados) son fuertes ventajas del estudio. Por el contrario, la falta de información objetiva sobre la funcionalidad respiratoria mediante espirometría es una de las principales limitaciones. Más aún, debido a que no se consideró en particular el subgrupo de enfermos con obstrucción bronquial grave, en estos casos la monitorización rigurosa del tratamiento con ChEI es prudente. Por último, la mayoría de los enfermos recibió donepecilo, de forma tal que no fue posible evaluar el efecto de otros ChEI sobre el riesgo de complicaciones respiratorias. Estos y otros aspectos aún pendientes deberán ser evaluados en investigaciones futuras.

Conclusiones

En una amplia cohorte de individuos de edad avanzada con EPOC y demencia, el inicio del tratamiento con ChEI no incrementó el riesgo de complicaciones respiratorias, en el transcurso de los 60 o 180 días posteriores al inicio de la exposición. En los trabajos futuros, se deberá prestar especial atención al posible efecto deletéreo de la terapia a largo plazo en los individuos con EPOC grave.

Especialidad: Bibliografía - Neumonología