Tratamiento de los Linfomas de Células T con Romidepsina

• AUTOR : Yang L
• TITULO ORIGINAL : Romidepsin: In the Treatment of T-Cell Lymphoma
• CITA : Drugs 71(11):1469-1480, 2011
• MICRO : La romidepsina es un inhibidor de las desacetilasas de histonas indicado para el tratamiento de los pacientes adultos con linfoma cutáneo de células T o linfoma periférico de células T, con beneficios clínicos y un perfil aceptable de tolerabilidad.

Introducción

Los linfomas no Hodgkin son un grupo heterogéneo de enfermedades linfoprofilerativas que se originan en la células T, las células B o las natural killer (NK). Dos de los subtipos de linfomas de células T más frecuentes son el linfoma cutáneo de células T (LCCT) y el linfoma periférico de células T (LPCT). El LCCT aparece principalmente en la piel, pero luego puede involucrar los ganglios linfáticos y otros órganos hematológicos y vísceras. El tipo más frecuente de LCCT es la micosis fungoide, en tanto que la forma menos frecuente, pero más grave, es el síndrome de Sézary.

El LPCT se origina a partir de las células T postímicas en distintos estadios de diferenciación, y puede ser de naturaleza leucémica, nodal o extranodal. Las formas más frecuentes de LPCT incluyen el LPCT sin otra caracterización, el linfoma angioinmunoblástico de células T y el linfoma anaplásico de células grandes.

El LCCT y el LPCT son relativamente infrecuentes, en tanto que la incidencia anual de micosis fungoide y de LPCT sin otra caracterización fue de 0.5 y 0.4 nuevo caso cada 100 000 personas, respectivamente, en los Estados Unidos, de 2001 a 2008. Estos linfomas son más frecuentes en los adultos que en los niños, y la tasa de supervivencia disminuye con la edad.

En general, las opciones de tratamiento para el LCCT se recomiendan de acuerdo con la gravedad de la enfermedad y el grado de compromiso clínico. Para las formas menos graves se utilizan terapias cutáneas locales, en tanto que para la enfermedad refractaria, progresiva o con afectación extracutánea se recomiendan tratamientos sistémicos, como interferón, los inhibidores de las desacetilasas de histonas (IDH) y el metotrexato.

El LPCT tiene gran variación clínica, pero en general es muy agresivo y no responde bien a la quimioterapia convencional. En un estudio internacional a gran escala, que incluyó pacientes con las formas más frecuentes de LPCT, la tasa de supervivencia general a los 5 años fue del 32% al 49%. La mayoría de los pacientes recibe el esquema de quimioterapia denominado CHOP, que incluye ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona como primera opción, y algunos sujetos obtienen beneficios con el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas como terapia de consolidación temprana.

Debido a que un desequilibrio entre la acetilación y desacetilación de las histonas -provocado por la actividad alterada de la acetiltransferasa y la DH- puede causar desarrollo tumoral, hay interés considerable en los IDH. Estos agentes introducen cambios genéticos estables mediante la alteración de la expresión y la función génica, sin modificar el ADN. La romidepsina por vía intravenosa es un IDH que se indica en los EE.UU. para el tratamiento de los pacientes adultos con LCCT o LPCT que hayan recibido al menos un tratamiento sistémico previo.

Perfil farmacodinámico de la romidepsina

Es un IDH con gran actividad inhibitoria para las DH clase I. El mecanismo exacto del efecto antineoplásico de la romidepsina, como sucede con todos los IDH, no es conocido completamente. En líneas celulares de linfoma, la romidepsina indujo el aumento en la acetilación de las histonas y el consecuente interrupción del ciclo celular, la apoptosis y el aumento de los niveles de proteínas proapoptóticas. Debido a que las DH desacetilan otras proteínas, su inhibición con la romidepsina ejerce otros efectos antineoplásicos, como la inhibición de la angiogénesis, mayor producción de especies reactivas de oxígeno e inmunomodulación.

Algunos estudios in vitro sugirieron que la glucoproteína P (GpP), con su capacidad de eflujo de drogas, podría desempeñar un papel en la resistencia a la romidepsina. Este agente es un sustrato de la GpP, y la expresión del gen que codifica para la GpP -es decir, los niveles de ARN mensajero del gen 1 de resistencia a múltiples drogas- aumenta en las células mononucleares periféricas aisladas de pacientes con LCCT y LPCT que recibieron romidepsina. Si bien este resultado sugiere que la romidepsina podría inducir su propio mecanismo de resistencia, la autora refiere que existen otros mecanismos de resistencia independientes de la GpP.

Perfil farmacocinético

La edad, el sexo y la raza no parecen afectar las propiedades farmacocinéticas de la romidepsina. El efecto de las alteraciones hepáticas y renales en la farmacocinética de la romidepsina no ha sido estudiado formalmente. Los análisis poblacionales mostraron que la alteración hepática leve y que las alteraciones renales leves, moderadas o graves no parecen afectar la farmacocinética de la droga. Sin embargo, se recomienda precaución en los pacientes con alteración de la función hepática (principalmente moderada y grave) y renal que reciben tratamiento con romidepsina.

Si bien no se han realizado estudios de interacción farmacológica, la administración simultánea de la romidepsina con inhibidores potentes de la CYP3A4 (la principal enzima que metaboliza la romidepsina in vitro) podría aumentar las concentraciones de la romidepsina y, por lo tanto, debe evitarse. Asimismo, tampoco debe sugerirse el uso simultáneo de inductores potentes de la CYP3A4, ya que podrían disminuir las concentraciones de la romidepsina.

Eficacia terapéutica

LCCT

La eficacia clínica de la romidepsina ha sido evaluada en 2 estudios multicéntricos, no comparativos, de fase II. Los participantes tenían LCCT confirmado histológicamente, o micosis fungoide o síndrome de Sézary. El estudio 1A incluyó pacientes en recaída, con enfermedad refractaria o en estado avanzado (es decir, en estadios IIB a IVB), sin un límite máximo de terapias sistémicas previas. Los pacientes en estadios IA, IB o IIA de la enfermedad fueron elegidos si eran refractarios, intolerantes o si habían tenido una respuesta estable durante más de 6 meses a 2 tratamientos previos. El estudio 2 incluyó individuos que no habían respondido al menos a una terapia sistémica previa y que tuvieran enfermedad en estadio IB a IVA. En ambos ensayos, los participantes tenían al menos 18 años, función orgánica adecuada y estado del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 0 a 2. Los criterios de exclusión incluyeron alteración cardíaca grave y el uso simultáneo de inhibidores de la CYP3A4.

La romidepsina fue administrada por vía intravenosa durante 4 horas, los días 1, 8 y 15 de un ciclo de 28 días, e iniciada generalmente en una concentración de 14 mg/m2. En el estudio 1A no se especificó un número máximo o mínimo de ciclos, pero en el estudio 2 los pacientes recibieron un esquema de 6 ciclos, que podía extenderse. En ambos estudios, la terapia con romidepsina indujo una respuesta general del 34% en pacientes en recaída, con LCCT refractario o avanzado. El tiempo promedio de inicio de la respuesta fue de 2 meses y la duración promedio de la respuesta, mayor de 12 meses. La tasa de respuesta completa fue del 6% en ambos estudios. La proporción de pacientes con enfermedad estable fue del 39% y 47% y la de sujetos con enfermedad progresiva, del 21% y 10% en el estudio 1A y 2, respectivamente.

LPCT

La eficacia clínica de la romidepsina fue evaluada en 2 estudios de fase II, multicéntricos y no comparativos. Los participantes tenían LPCT confirmado histológicamente, habían presentado una recaída o habían resultado refractarios al menos a un tratamiento sistémico previo; tenían un estado ECOG de 0 a 2. Los criterios de exclusión incluyeron función orgánica o de la medula ósea inadecuada y alteraciones cardiovasculares graves. En el estudio 3, los pacientes recibieron un esquema de romidepsina de 6 ciclos, que podía extenderse de acuerdo con la respuesta. En el estudio 1B no se especificó un número mínimo o máximo de ciclos y el número promedio de ciclos recibidos fue 3.

Se observaron beneficios clínicos en pacientes en recaída o refractarios. La terapia con romidepsina se asoció con una respuesta general del 38% y 26% en los pacientes con LPCT en ambos estudios. La duración promedio de la respuesta general fue de 10 o 12 meses. En el 18% y 13% de los pacientes en el estudio 1B y 3, respectivamente, se informó respuesta completa. En el estudio 1B, el 11% de los pacientes presentó estabilidad de su enfermedad, en tanto que en el estudio 3 este valor fue del 25%. La proporción de pacientes con enfermedad progresiva fue del 40% en el ensayo 1B.

Tolerabilidad

La romidepsina por vía intravenosa tuvo un perfil aceptable de tolerabilidad en los estudios en pacientes con LCCT y LPCT. La mayoría de los eventos adversos informados fueron leves o moderados. Los más comunes, independientemente de su causalidad, fueron la neutropenia, la linfopenia, la trombocitopenia, las infecciones, las náuseas, la fatiga, los vómitos, la anorexia, la anemia y los cambios en la onda T en el electrocardiograma. En todos los estudios, los eventos adversos graves más frecuentes fueron las infecciones, informadas en un 8% a 31% de los pacientes. Algunas infecciones fueron mortales e incluyeron neumonía y sepsis. La interrupción del tratamiento debido a los eventos adversos se comunicó en el 11% a 28% de los pacientes de todos los estudios.

Dosis y administración

La romidepsina por vía intravenosa está indicada en los EE.UU. para el tratamiento de los pacientes adultos con LCCT o LPCT que hayan recibido al menos una terapia sistémica previa. La dosis recomendada es de 14 mg/m2, administrada durante 4 horas, los días 1, 8 y 15 de un ciclo de 28 días. Los retrasos temporales, la reducción provisoria o permanente de la dosis de 10 mg/m2 o la interrupción del tratamiento pueden ser necesarios de acuerdo con la respuesta y la tolerabilidad de cada paciente.

Estado actual del tratamiento del linfoma de células T con romidepsina

La romidepsina es el segundo IDH aprobado en los EE.UU. para el tratamiento del LCCT y el primer IDH aprobado para el LPCT. Según la National Comprehensive Cancer Network, la romidepsina es una de las opciones de tratamiento de segunda línea para el LCCT y el LPCT.

La baja frecuencia relativa del LCCT y el LPCT impide su investigación en grandes estudios comparativos; por lo tanto, el uso de este agente fue aprobado sobre la base de los datos de 4 estudios no comparativos, multicéntricos y de fase II. En estos trabajos, la romidepsina por vía intravenosa demostró beneficios clínicos y tuvo un perfil aceptable de tolerabilidad.

Especialidad: Bibliografía - Hematología