Correlación entre los Anticuerpos contra los Complejos de Factor Plaquetario 4 y Heparina y el Índice 4T para el Diagnóstico de la Trombocitopenia Inducida por Heparina

• AUTOR : Martinuzzo M, Cerrato G, Forastiero R y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Los Niveles de Anticuerpos Anti Factor Plaquetario 4-Heparina y el Indice 4T para Trombocitopenia Inducida por Heparina
• CITA : Medicina-Buenos Aires 72(1):19-22, 2012
• MICRO : Los títulos altos de anticuerpos contra los complejos de factor plaquetario 4 y heparina, valorados con enzimoinmunoensayos que detectan IgG, IgM e IgA, se correlacionan con índices 4T de predicción clínica iguales o superiores a 6. Además, los títulos elevados de anticuerpos son más frecuentes en los pacientes con trombosis.

Introducción

La producción de anticuerpos contra los complejos macromoleculares formados por el factor plaquetario 4 (FP4) y la heparina (FP-H) representa la base fisiopatológica de la trombocitopenia inducida por heparina (TIH). El tamaño de los complejos (determinado por las relaciones molares y las cargas) influye en la aparición de los anticuerpos. La reacción inmunitaria se asocia, en algunos pacientes, con trombocitopenia, por lo general moderada, y con complicaciones trombóticas. El tipo de heparina y de cirugía, el antecedente de traumatismo, el tiempo desde la primera dosis del fármaco, el índice de masa corporal y el sexo son algunos de los factores relacionados con la formación de anticuerpos y con las complicaciones de la TIH. Las pruebas diagnósticas habitualmente utilizadas para la detección de anticuerpos contra los complejos de FP-H son muy sensibles pero poco específicas y, en muchas ocasiones, la detección de dichos anticuerpos no tiene relevancia clínica alguna. Los ensayos funcionales, por su parte, no están disponibles en todos los centros y tienen una utilidad variable ya que la determinación de la liberación de serotonina, aunque sensible y específica, no es aplicable en la práctica diaria. Asimismo, la agregación plaquetaria inducida por heparina se asocia con una baja sensibilidad. La falta de pruebas sencillas y confiables dificulta mucho la decisión de suspender la terapia con heparina y su reemplazo por otros anticoagulantes. En este contexto, se ha propuesto la aplicación de un índice clínico, de las 4T (índice 4T), cuyos valores se correlacionarían bien con la presencia de IgG en títulos elevados, con capacidad de activación de plaquetas en los ensayos funcionales y con TIH clínica. En el presente estudio, los autores analizaron las correlaciones entre los niveles de anticuerpos contra los complejos de FP-H (aFP-H) valorados con enzimoinmunoensayo (ELISA) que detecta los isotipos IgG, IgM e IgA y el índice 4T en pacientes derivados al Laboratorio de Hemostasia y Trombosis de la Fundación Favaloro de Buenos Aires para el diagnóstico de TIH.

Pacientes y métodos

La muestra de estudio abarcó 93 enfermos (43 mujeres) con una mediana de edad de 56 años; las muestras fueron derivadas entre 2006 y 2010. El laboratorio, señalan los autores, es el único en el país que realiza este tipo de pruebas. Los profesionales a cargo de los pacientes completaron cuestionarios a partir de los cuales se obtuvo la información necesaria para el cálculo del índice 4T (magnitud de la trombocitopenia; tiempo de disminución del recuento plaquetario [< 4 días, entre 5 y 10 días o posteriormente]; trombosis u otras secuelas y presencia de otras causas posibles de trombocitopenia). El análisis final se realizó en 84 pacientes; 52 de ellos (62%) habían recibido heparinas no fraccionadas (HNF) en tanto que los 32 enfermos restantes habían sido tratados con heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis profilácticas, por cirugías recientes. Los resultados del ELISA se expresaron como porcentaje de absorbancia (%Abs) de un plasma de referencia; en los ensayos se incluyeron controles positivos y negativos. Los datos se clasificaron cualitativamente en cuartiles: negativo < 27%, Abs < 0.400; positivo débil = 27% a 50%; Abs 0.400 a 0.750; positivo moderado = 50% a 80%, Abs 0.750 a 1.000 y positivo fuerte > 80%, Abs > 1.000. En 49 muestras también se valoró la agregación plaquetaria inducida por HNF en dosis terapéuticas (0.5 U/ml). El índice 4T y los niveles de aFP-H se correlacionaron con pruebas de Spearman. En las comparaciones de los niveles de aFP-H según los índices 4T o el antecedente de trombosis se aplicaron pruebas de la t para muestras independientes. La prevalencia de resultados positivos fuertes en los distintos subgrupos de enfermos se comparó con pruebas de chi al cuadrado.

Resultados

Los niveles de aFP-H (%Abs) se correlacionaron significativamente con el índice 4T (r = 0.472, p < 0.001). La media del %Abs fue mayor en los pacientes con índice 4T ≥ 6 (67%) en comparación con los enfermos con índice 4T ≤ 5 (39%; p < 0.001). Asimismo, la media del %Abs fue superior en los sujetos que presentaron un nuevo episodio de trombosis o extensión de la trombosis previa (59%) respecto de los individuos sin nuevas complicaciones trombóticas (39%; p = 0.017). La prevalencia de títulos moderados o altos de aFP-H fue del 86% en los sujetos con índice 4T ≥ 7, > 60% entre los pacientes con índice 4T ≥ 6 y < 10% en los enfermos con índice 4T ≤ 4. La prevalencia de títulos altos de aFP-H se correlacionó con la trombosis (58% en los enfermos con trombosis en comparación con 26% en los sujetos sin trombosis; odds ratio [OR]: 3.28). El valor predictivo negativo del índice 4T ≤ 4 fue de 90%.

Catorce de las 49 muestras en las que se realizó la prueba de agregación plaquetaria inducida por heparina mostraron resultados positivos; la media del %Abs fue mayor en las muestras positivas respecto de aquellas con resultados negativos (88% y 37%, respectivamente; p < 0.001). La prueba de agregación positiva se asoció con un índice 4T ≥ 6 (OR: 20.5). Nueve enfermos tenían otras causas de trombocitopenia; en 47 se comprobaron otras causas probables y en 28 no se encontró explicación alguna; no se constataron diferencias en el %Abs entre los 3 grupos de pacientes. Sólo 7 de los 15 sujetos con enfermedades autoinmuntarias presentaron síndrome antifosfolipídico, asociado con aFP-H. Discusión La TIH es un trastorno mediado inmunológicamente que complica la continuidad del tratamiento con heparina. Por lo general, la trombocitopenia aparece entre el cuarto y el décimo días; en algunos pacientes, la plaquetopenia es seguida por episodios trombóticos, especialmente en los territorios venosos. Los aFP-H inducen la activación de las plaquetas mediante la unión a los receptores Fcg-IIa. Dichos receptores, recuerdan los autores, también se asocian con la activación de monocitos y neutrófilos. La inmunogenicidad es mayor con las HNF, respecto de las HBPM y del fondaparinux que es la sustancia menos inmunogénica. El diagnóstico de la TIH debe hacerse rápidamente ya que es necesario suspender de inmediato el tratamiento con heparina e iniciar alguna otra opción de terapia anticoagulante, con excepción de los dicumarínicos que pueden ocasionar gangrena de los miembros inferiores. La bivalirudina y el fondaparinux son algunas estrategias posibles. Los aFP-H de tipo IgG son los más importantes desde el punto de vista clínico. Sin embargo, sólo los títulos altos (> 1.000 o 1.500) son clínicamente relevantes en enfermos con índice 4T elevado. En el presente estudio, sin embargo, se utilizó un ensayo que valora simultáneamente la presencia de aFP-H de cualquier isotipo, motivo por el cual los autores establecieron un espectro de positividad en cuartiles. De esta forma, comprobaron que los %Abs del tercer y cuarto cuartiles (Abs 0.750 a 1.000 y > 1.000, respectivamente) son los que se asocian con índices 4T más altos y con mayor riesgo de trombosis y de resultados positivos en las pruebas de agregación plaquetaria inducida por heparina. Empero, añaden, la técnica de agregación tiene baja sensibilidad, cercana al 75%, y es difícil de realizar porque se requieren equipos especiales.

Los resultados de la presente investigación indican que los títulos altos de aFP-H, en el ELISA poliespecífico, se asocian con un riesgo significativo de TIH (índice 4T igual o superior a 6) y de complicaciones trombóticas. En opinión de los expertos, este tipo de ensayos podría ser particularmente útil en los países en vías de desarrollo en los cuales no se dispone de ensayos específicos de ELISA para la detección de IgG.

Especialidad: Bibliografía - Hematología