Estudian una Estrategia para Recudir la Incidencia de Resistencia a las Cefalosporinas de Amplio Espectro

• AUTOR : Bantar C, Vesco E, Oliva E y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Replacement of Broad-Spectrum Cephalosporins by Piperacillin-Tazobactam: Impact on Sustained High Rates of Bacterial Resistance
• CITA : Antimicrobial Agents and Chemotherapy 48(12):392-395, Feb 2004
• MICRO : El reemplazo de la ceftazidima por piperacilina-tazobactam parece ser una estrategia adecuada para disminuir la resistencia endémica de K. pneumoniae y de P. mirabilis a las cefalosporinas de amplio espectro. El éxito de este abordaje podría ser independiente de las medidas adicionales destinadas a controlar las infecciones intrahospitalarias.

Introducción

Diversos grupos han propuesto distintas alterativas para reducir la resistencia bacteriana, ya que las infecciones intrahospitalarias por gérmenes con resistencia a múltiples fármacos (RMF) representan un problema mundial, asociado con un aumento de la morbilidad y mortalidad, con prolongación de la internación y con un incremento significativo de los costos para los sistemas de salud. Un trabajo epidemiológico previo realizado en Argentina reveló índices muy altos de resistencia bacteriana y de infección intrahospitalaria. Recientemente, los autores comunicaron los resultados de un programa hospitalario destinado a optimizar el uso de los antibióticos en los pacientes internados. En la investigación, se encontró una reducción significativa de Proteus mirabilis y de Enterobacter cloacae con resistencia a la ceftriaxona en relación con el mayor uso de cefepima y, coincidentemente, con el menor uso de las cefalosporinas de amplio espectro (CAE). En otros trabajos, el reemplazo de las CAE por piperacilina-tazobactam (P/T) se asoció con una reducción de los índices de K. pneumoniae con RMF. Sin embargo, las intervenciones mencionadas fueron consecuencia de los brotes intrahospitalarios y no de la presencia de infecciones endémicas, tal como sucede en Argentina. El objetivo de la presente investigación fue determinar si el reemplazo sostenido de las CAE por la P/T podría ser útil para reducir el índice de resistencia de las bacterias endémicas intrahospitalarias, especialmente, K. pneumoniae, independientemente de las medidas adicionales de control.

Pacientes y métodos

Los autores destacan que el Hospital San Martín, ubicado en Paraná, Entre Ríos, Argentina, cuenta con 250 camas y brinda asistencia a alrededor de 350 000 habitantes. La unidad de cuidados intensivos dispone de 10 camas. En el estudio, los investigadores realizaron comparaciones entre un período previo y uno posterior al cambio terapéutico mencionado. El primer período de la investigación tuvo lugar en los últimos 6 meses de 2002, etapa en la cual no se impusieron restricciones en el uso de antibióticos. Los antibacterianos fueron suministrados por el personal farmacéutico, mediante un formulario especial. Además, un especialista en enfermedades infecciosas y un microbiólogo clínico revisaron cada una de las prescripciones. El segundo período, o de intervención, tuvo lugar en los primeros 6 meses de 2003; la principal diferencia con el período previo consistió en que las prescripciones de cefalosporinas (con excepción de la ceftriaxona para las infecciones del sistema nervioso central) fueron reemplazadas por P/T. No se adoptaron otras medidas preventivas con la finalidad de conocer con precisión el efecto de la intervención.

Mediante un programa computarizado especialmente diseñado, se registró el consumo de antibióticos en gramos, con la conversión posterior a dosis diaria definida (DDD) por 1 000 paciente/días, tal como recomienda la Organización Mundial de la Salud. En esta ocasión, solo se analizaron los fármacos que se administraron por vía intravenosa. Mediante la revisión de los antibiogramas se determinaron los índices de resistencia bacteriana. Las pruebas de susceptibilidad se realizaron con difusión en disco, según las pautas del Clinical and Laboratory Standards Institute (NCCLS). Debido a que el laboratorio que participó en el estudio pertenece al WHONET-Argentina Collaborative Group, la presencia de beta lactamasas de espectro extendido (BLEE) se valoró en forma rutinaria mediante pruebas de doble difusión en disco con ácido clavulánico, ceftriaxona y ceftazidima. El profesional completó un formulario con los datos clínicos y epidemiológicos más importantes.

El departamento de estadística brindó información sobre el número de internaciones y de altas, la cantidad de paciente/días, la duración promedio de la internación y el índice crudo de mortalidad. En el análisis estadístico se aplicaron pruebas de χ2, de Fisher o de Mann-Whitney según el caso.

Resultados

El número de paciente/días en los períodos 1 y 2 fue de 36 550 y de 33 847, respectivamente. Al comparar el patrón de prescripción de antibióticos entre los dos períodos, se constató una reducción del uso de la ceftazidima (de 17.73 a 1.14 DDD por 1 000 paciente/días; p < 0.0001) y un aumento de la prescripción de P/T (de 0 a 30.57 DDD por 1 000 paciente/días; p< 0.0001). Además, la utilización de ciprofloxacina casi se duplicó.

Se analizaron 535 y 396 formularios completados en los períodos 1 y 2, respectivamente. En comparación con el segundo período, en el primero, la frecuencia de terapia dirigida según los resultados de los cultivos fue mayor. Las restantes características (clínicas y de tratamiento) fueron similares en ambos grupos.

El índice de infección intrahospitalaria se calculó inmediatamente antes del período basal (mayo de 2002), al inicio de la intervención (enero de 2003) y al final de esta (junio de 2003). Las densidades de incidencia correspondientes fueron de 3.0, 6.5 y 4.0 por 1 000 paciente/días. Los índices promedio de mortalidad fueron de 9.95 ± 1.97 por 1 000 paciente/días y de 8.84 ± 1.38 por 1 000 paciente/días en los períodos 1 y 2, respectivamente (p > 0.05); en igual orden la internación se prolongó por 9.33 ± 1.03 días y por 8.83 ± 0.75 días (p > 0.05).

Con el objetivo de analizar la influencia de la intervención sobre la resistencia bacteriana se seleccionaron los patógenos con RMF en estudios previos, tales como E. coli, K. pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa con resistencia a las CAE y Staphylococcus aureus resistente a la meticilina. También, se evaluó la frecuencia de P. aeruginosa y de especies de Acinetobacter con resistencia a P/T. No se encontraron diferencias en la frecuencia de E. coli resistente a las CAE entre los dos períodos; por el contrario, la incidencia de K. pneumoniae y de P. mirabilis con resistencia a las CAE disminuyó en forma significativa (de 68.4% y 57.9% a 37.5% y 29.4%, respectivamente; p < 0.05). No se observaron modificaciones en los índices de resistencia de P. aeruginosa y de Acinetobacter frente a P/T como tampoco en la frecuencia de S. aureus resistente a la meticilina.

Discusión

Las CAE son los fármacos más utilizados en las infecciones intrahospitalarias como consecuencia de la aparición de bacterias resistentes. Sin embargo, el mayor uso de dichos antibióticos se asoció con un incremento de K. pneumoniae productora de BLEE; algunos trabajos recientes sugirieron que el menor uso de las CAE podría motivar una disminución de los brotes intrahospitalarios asociados con estos gérmenes. En un estudio previo, la menor utilización de CAE se acompañó de una reducción importante y sostenida de P. mirabilis con resistencia a la ceftriaxona; sin embargo, la incidencia de K. pneumoniae resistente a las CAE se mantuvo alta. Por el contrario, en el presente trabajo se observó una disminución significativa de un 45%, luego del reemplazo completo de las CAE, especialmente de la ceftazidima, por P/T. Cabe destacar que los períodos de observación fueron breves y que el estudio se basó en los resultados de muestras analizadas con fines diagnósticos y no en el contexto de la vigilancia activa. Además, no se realizaron análisis de clonalidad en las cepas.

A diferencia de los estudios previos, en la presente investigación, las intervenciones fueron motivadas por un problema endémico y no por epidemias intrahospitalarias; además, en el estudio solo se aplicó una modalidad de intervención (mediante el llenado de formularios especiales), mientras que en la mayoría de las investigaciones anteriores también se incorporaron medidas educativas y precauciones preventivas particulares. También, el índice basal de K. pneumoniae con resistencia a las CAE fue mayor en la institución en la cual se llevó a cabo el presente trabajo, en comparación con las cifras comunicadas por otros grupos. Por último, en otras investigaciones no se tuvo en cuenta el consumo de otros antibióticos que también podrían modificar los cambios en los índices de resistencia.

En la presente investigación, se incluyeron diversos factores de confusión, entre ellos, las características de la infección, el tratamiento con antibióticos durante la internación y la duración de esta. De hecho, en un trabajo reciente se encontró una asociación significativa entre las variables dependientes del enfermo (duración de la internación y diagnóstico primario) y la menor susceptibilidad de los patógenos gramnegativos.

El patrón de uso de la ceftazidima, de la piperacilina-tazobactam y, en menor medida de la aminopenicilina-sulbactam, se modificó en forma sustancial. Previamente se demostró que las variaciones en la utilización de aminopenicilina-sulbactam no modifican la resistencia de K. pneumoniae y de P. mirabilis a las CAE. Por lo tanto, es probable que las variaciones en la resistencia de estos gérmenes obedecieran al reemplazo de la ceftazidima por piperacilina-tazobactam.

Debido a la crisis económica que tuvo lugar en Argentina a fines de 2001, el uso de la cefepima se abandonó por completo en la institución; en consecuencia, en 2002, se comprobó un aumentó en la utilización de ceftazidima y ceftriaxona; paralelamente, los índices de resistencia de K. pneumoniae y de P. mirabilis a las CAE aumentaron de un 42% y un 27% entre enero y junio de 2001 a un 68.4% y un 57.9% entre julio y diciembre de 2002.

En Argentina, la resistencia de K. pneumoniae y de P. mirabilis a las CAE es, fundamentalmente, del tipo CTX-M-2. La resistencia in vitro es más frecuente para las CAE y la cefepima que para la piperacilina-tazobactam. En un estudio previo en el mismo ámbito, los índices de resistencia de K. pneumoniae productora de BLEE a la ceftriaxona, ceftazidima, cefepima y piperacilina-tazobactam fueron del 100%, 93%, 70% y 32%, respectivamente, mientras que los índices de resistencia de P. mirabilis fueron, en igual orden, del 100%, 37.5%, 50% y 0%.

Conclusiones

Los resultados, sin embargo, deben aplicarse con máxima cautela a otros ámbitos, ya que la susceptibilidad de K. pneumoniae a la piperacilina-tazobactam depende del tipo de BLEE involucrada. A diferencia de un estudio previo, en la presente investigación la incidencia de P. aeruginosa y de especies de Acinetobacter con resistencia a la piperacilina-tazobactam no se modificó luego de la intervención.

El autor concluye que el reemplazo de la ceftazidima por piperacilina-tazobactam parece ser una estrategia útil para disminuir la resistencia endémica de K. pneumoniae y de P. mirabilis a las CAE, incluso en los ámbitos caracterizados por niveles altos de resistencia, e independientemente de las medidas adicionales que se adopten para controlar las infecciones intrahospitalarias.

Especialidad: Bibliografía - Infectología