Evalúan la Eficacia y Seguridad de la Vacuna Bivalente contra el Virus del Papiloma Humano

• AUTOR : McKeage K, Romanowski B
• TITULO ORIGINAL : AS04-Adjuvanted Human Papillomavirus (HPV) Types 16 and 18 Vaccine (Cervarix®): A Review of Its Use in the Prvention of Premalignant Cervical Lesions and Cervical Cancer Causally Related to Certain Oncogenic HPV Types
• CITA : Drugs 71(4):465-488, 2011
• MICRO : La vacuna bivalente contra las cepas oncogénicas 16 y 18 del virus del papiloma humano incluye el adyuvante AS04. Esta estrategia de inmunización se asocia con altos niveles de inmunogenicidad en mujeres de todas las edades, con adecuada seguridad y tolerabilidad.

Introducción

La infección genital por el virus del papiloma humano (HPV) suele transmitirse por contacto sexual, por lo que es frecuente en individuos sexualmente activos, si bien la mayoría de los afectados eliminan el virus sin manifestaciones clínicas. Cuando no se produce una respuesta inmunitaria celular eficaz, la infección persistente por cepas oncogénicas puede asociarse a lesiones preneoplásicas y cáncer cervical, este último la segunda neoplasia más frecuente en las mujeres de todo el mundo.

Si bien se conocen numerosos tipos oncogénicos de HPV, el serotipo HPV-16 se asocia al 61% de todos los casos de cáncer cervical. El HPV-18 es la segunda cepa más frecuente; en conjunto, ambas variantes se vinculan al 71% de los casos de cáncer cervical invasor. La histología predominante en estas lesiones malignas es el carcinoma escamoso, aunque se ha verificado un incremento de los casos de adenocarcinoma y carcinoma adenoescamoso. Mientras que HPV-16 es la cepa más asociada a las neoplasias, en forma independiente de la histología, los serotipos 18 y 45 son bastante más frecuentes en las pacientes con adenocarcinoma. Se propone que la creciente incidencia de esta variante histológica es una consecuencia tanto de la menor capacidad de los programas de pesquisa basados en la citología para la identificación de lesiones precursoras, como de la iniciación sexual más precoz con mayor probabilidad de exposición al HPV. No obstante, se reconoce que estos programas han reducido la incidencia de cáncer cervical invasor. Se cuenta, además, con 2 vacunas, cuyo objetivo principal es la posibilidad de evitar la infección en forma permanente. La respuesta inmunitaria contra la vacuna difiere de la descrita para la infección natural y, si bien estas inmunizaciones se dirigen contra los 2 tipos oncogénicos de mayor prevalencia, se observó una neutralización cruzada con los viriones de otras cepas.

En este análisis se presenta una revisión de la eficacia, seguridad, tolerabilidad, rentabilidad e inmunogenicidad de una vacuna bivalente (VB) contra las cepas 16 y 18 en la cual se incluye AS04 como adyuvante.

Mecanismo de acción e inmunogenicidad

Las VB se elaboran con técnicas de recombinación genética, al producir de modo sintético formas truncas de la proteína L1 de HPV-16 y HPV-18, con su posterior inserción en partículas no infecciosas similares a las virales (PSV). Las PSV se caracterizan por la inducción de una respuesta inmunitaria que persiste en forma más pronunciada que la respuesta ante la infección natural. Tras la vacunación, los anticuerpos neutralizantes pasan de la circulación a las secreciones cervicales y vaginales y son la primera línea de defensa contra el HPV.

La VB incluye un sistema adyuvante denominado AS04, conformado por monofosforil-lípido A e hidróxido de aluminio. Este adyuvante se ha vinculado a eficacia y aceptabilidad clínica en el contexto de otras vacunas. La inmunogenicidad de la VB se evaluó en diversos ensayos aleatorizados multicéntricos en los cuales participaron niñas y mujeres de entre 10 y 55 años. Se destaca el estudio PATRICIA (Papilloma trial against cancer in young adults), en el que participaron pacientes de entre 15 y 25 años, así como otros 2 estudios de fase III con protocolos de no inferioridad con niñas, adolescentes y mujeres jóvenes. En los distintos estudios, se comprobaron elevados niveles de inmunogenicidad y de eficacia profiláctica. En las participantes seronegativas para HPV al comienzo de los estudios, entre el 99% y el 100% experimentaron seroconversión hacia el séptimo mes de iniciada la vacunación, con persistencia de los títulos de anticuerpos positivos hasta 6.4 años después. Los niveles de anticuerpos contra HPV-16 y HPV-18 resultaron varias veces más elevados que los observados en el contexto de la infección natural, incluso con la aplicación de modelos estadísticos para proyectar las potenciales concentraciones en un lapso de hasta 20 años. Las tasas de positividad de estos anticuerpos en las secreciones cervicales y vaginales fueron superiores con la VB en comparación con la vacuna tetravalente contra los serotipos 6, 11, 16 y 18. La respuesta ante la aplicación de una cuarta dosis de VB a los 7 años de la primera fue rápida y acentuada, lo que permitió estimar una protección de alcance duradero. La memoria inmunitaria se atribuye al uso de AS04 y sus efectos, entre otros, sobre los linfocitos B.

La VB con AS04 también se consideró eficaz en las mujeres con exposición previa a la infección por uno de los serotipos de HPV incluidos en la vacuna, hecho destacado por los investigadores, dado el escaso nivel de protección de los anticuerpos naturalmente adquiridos. Por otra parte, los resultados exitosos de la aplicación de la VB en los títulos de anticuerpos se verificaron en distintos grupos etarios.

Si bien la VB está dirigida contra HPV-16 y HPV-18, se demostró la protección cruzada contra las lesiones cervicales y las infecciones persistentes causadas por otras cepas oncogénicas de alto riesgo (HPV-31, HPV-33, HPV-45). Los efectos preventivos contra HPV-45 son destacados por los autores, dada su repercusión en la patogenia del adenocarcinoma cervical, caracterizado por mayor agresividad y por las dificultades para su detección.

Seguridad y tolerabilidad

De acuerdo con el análisis combinado de los datos de 11 estudios clínicos, así como de la vigilancia posterior a la comercialización, la VB con AS04 ha sido en general bien tolerada por las mujeres de todos los grupos etarios durante períodos de observación de hasta 8.4 años. Los efectos adversos más frecuentes consistieron en reacciones locales en el sitio de aplicación, astenia, mialgias y cefalea; la mayoría de ellos se consideraron leves a moderados, mientras que su magnitud no se incrementó con el uso de dosis sucesivas.

La incidencia de las reacciones en el sitio de aplicación ha sido más elevada con el uso de VB con AS04 que con el de las vacunas tetravalentes. Esta diferencia se atribuyó al efecto inmunogénico del adyuvante. Por otra parte, no se ha identificado una correlación entre la aplicación de VB y la aparición de enfermedades autoinmunitarias.

Farmacoeconomía

Los programas de vacunación contra el HPV aportan beneficios desde el punto de vista de la salud pública. Dado que la infección compromete en especial a las mujeres jóvenes, la repercusión de la inmunización sobre los años de vida ajustados por la calidad es más elevada, en comparación con las neoplasias descritas a una edad más avanzada. En modelos de simulación, se observó que la vacunación del 80% al 100% de las niñas de 12 años con una VB con 95% de eficacia podría vincularse a una reducción acentuada de las tasas de incidencia de cáncer cervical, mortalidad por la enfermedad y resultados anormales de la citología cervical, entre otras. Se hace hincapié en que la eficacia de los programas de vacunación depende de las tasas de cobertura y del enfoque de las adolescentes de menor edad.

Dosis y administración

En Europa, la VB con AS04 se indica para la prevención de las lesiones cervicales premalignas y del cáncer cervical asociado a las cepas oncogénicas de HPV en mujeres mayores de 10 años. En Estados Unidos, se la indica para la prevención del cáncer cervical, las neoplasias intraepiteliales cervicales y el adenocarcinoma in situ provocados por las cepas HPV-16 y HPV-18 en mujeres de 10 a 25 años.

La vacuna contiene 20 µg de PSV de ambos serotipos, así como el adyuvante AS04. El esquema de inmunización consiste en 3 dosis administradas en los meses 0, 1 y 6 del esquema. Debido a la falta de información actual, no se recomienda el uso de VB con AS04 en niñas menores de 10 años; asimismo, sólo debería aplicarse en embarazadas si se lo considera imprescindible. La VB con AS04 puede aplicarse en forma simultánea con la vacuna doble antibacteriana y con las inmunizaciones contra las hepatitis A y B.

Especialidad: Bibliografía - Infectología