Analizan la Epidemiología y la Terapéutica de la Meningitis Bacteriana Aguda

• AUTOR : Agrawal S, Nadel S
• TITULO ORIGINAL : Acute Bacterial Meningitis in Infants and Children: Epidemiology and Management
• CITA : Pediatric Drugs 13(6):385-400, Dic 2011
• MICRO : La meningitis bacteriana aguda causa altas tasas de morbilidad y mortalidad. La epidemiología se modifica rápidamente debido a la introducción de nuevas vacunas y el cambio en los patrones de resistencia bacteriana. Más allá de implementar un tratamiento antibiótico eficaz, el uso de terapia antiinflamatoria para este tipo de infecciones aún es debatido.

Introducción

A pesar de los avances en la terapia antibiótica y de las nuevas estrategias de vacunación, la meningitis bacteriana aguda (MBA) sigue teniendo una alta tasa de morbilidad y mortalidad. Los niños son especialmente vulnerables a este tipo de infecciones; de hecho, se calcula que más del 75% de los casos de MBA sucede en niños menores de 5 años. Según estimaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS), alrededor de 170 000 muertes por año se producen a causa de esta enfermedad en todo el mundo. La mediana del riesgo de secuelas luego del alta hospitalaria es del 19.9%. En países de escasos recursos, la MBA es la cuarta causa de incapacidad.

El presente trabajo describe los cambios en la epidemiología de la enfermedad luego de la introducción de vacunas eficaces en los niños pequeños, además de mencionar la resistencia antibiótica emergente y su influencia sobre el tratamiento de la MBA.

Epidemiología de la MBA

La incidencia de MBA a nivel mundial es difícil de obtener debido a variaciones en la vigilancia de las distintas regiones, sumado a una subestimación en las cifras de muchos países en desarrollo. En el mundo desarrollado, la incidencia ha descendido a 1 a 3 casos por cada 100 000 personas por año. Por su parte, durante la pandemia de meningitis meningocócica en Africa subsahariana, las tasas excedían los 100 a 800 casos por cada 100 000 personas por año.

Haemophilus influenzae tipo b, Streptococcus pneumoniae y Neisseria meningitidis son responsables de más del 90% de los casos de MBA en todo el mundo, fuera del período neonatal. La epidemiología de la enfermedad ha cambiado drásticamente en las últimas dos décadas luego de la introducción de nuevas vacunas altamente eficaces. Antes de la introducción de la vacuna con polisacáridos conjugados contra H. influenzae tipo b, este microorganismo era la principal causa de MBA a nivel mundial. En épocas más recientes, S. pneumoniae y N. meningitidis se han convertido en las causas más comunes de la enfermedad.

Los microorganismos causales de MBA varían de acuerdo con la población considerada, la edad del grupo en estudio y el área geográfica evaluada. De este modo, Streptococcus agalactiae, Listeria monocytogenes y los bacilos entéricos predominan en los neonatos; S. neumoniae, N. meningitidis y H. influenzae tipo b predominan en los niños menores de 5 años y S. neumoniae y N. meningitidis, en los mayores de 5 años y en los adultos. En los pacientes inmunocomprometidos pueden encontrarse, además de los mencionados, Pseudomonas aeruginosa y Salmonella spp, y en pacientes sometidos a neurocirugía, Staphylococcus aureus, P. aeruginosa, estafilococos coagulasa negativos y enterococos.

La vacuna contra H. influenzae tipo b es altamente eficaz y segura, y se utiliza como parte del calendario de vacunación en muchos países. Sin embargo, la disponibilidad de la vacuna en los países en desarrollo se ha visto limitada por cuestiones de costos. La incidencia global de meningitis por H. influenzae tipo b en 2000 era de 31 casos por cada 100 000 niños menores de 5 años, con una tasa de letalidad del 43% en las poblaciones no inmunizadas. La incidencia varía significativamente entre las distintas regiones (de 46 por cada 100 000 personas en Africa a 16 por cada 100 000 personas en Europa). Actualmente, la OMS recomienda el uso de las vacunas conjugadas contra H. influenzae tipo b y neumococo como parte del calendario de vacunación infantil de todos los países.

Por su parte, S. pneumoniae es una causa importante de enfermedad invasiva en niños menores de 2 años, adultos mayores y pacientes inmunocomprometidos. Algunas estimaciones recientes han sugerido que entre 0.7 y un millón de niños mueren cada año por enfermedad neumocócica invasiva en todo el mundo. Según la OMS, la incidencia global estimada para meningitis neumocócica en 2009 era de 17 por cada 100 000 niños, con una tasa de letalidad del 59%. Esta es la forma de MBA más grave en niños, dado que alcanza las tasas de morbilidad y mortalidad más elevadas.

La vacuna conjugada heptavalente contra el neumococo fue introducida en 2000; el alto costo ha limitado su uso en países de escasos recursos. En aquellos países que la han incorporado a sus calendarios de vacunación, la incidencia de enfermedad neumocócica invasiva ha disminuido considerablemente. Algunos de los serotipos no cubiertos por la vacuna se han vuelto más virulentos desde que ésta ha sido introducida, por lo que se han desarrollado otras vacunas que incluyen más serotipos.

Asimismo, la resistencia antibiótica del neumococo ha cambiado debido a la presión ejercida por el uso de antibióticos, la inmunización y la diseminación internacional de determinados clones resistentes. Algunos serotipos específicos han sido asociados con aumento en la resistencia antimicrobiana y han surgido, además, algunos clones multirresistentes que generan preocupación e indican la necesidad de utilizar con sumo cuidado los antibióticos disponibles y de desarrollar vacunas que cubran mayor número de serotipos.

Por último, N. meningitidis es la principal causa de MBA en el mundo. Afecta sobre todo a niños y adolescentes y es capaz de producir enfermedad endémica y epidémica. Alrededor de 500 000 casos de enfermedad meningocócica tienen lugar cada año en todo el mundo, con una tasa de letalidad de al menos 10%. La mayoría de los casos se produce en los meses de invierno o primavera temprana; la incidencia de enfermedad endémica es de 0.5 a 5 por cada 100 000 personas.

Existen dos tipos de vacunas contra el meningococo: la vacuna elaborada con base en polisacáridos conjugados pura y aquella con polisacáridos/proteica conjugada. La vacuna polisacárida cuadrivalente tiene acción contra los serotipos A, C, Y y W-135; es poco inmunogénica en niños menores de 2 años y brinda inmunidad temporaria por 3 a 5 años en personas de mayor edad, pero no afecta la portación nasal de la bacteria. Por su parte, la vacuna conjugada contra el serotipo C ha sido introducida con éxito en varios países europeos como parte del calendario de vacunación; esta vacuna es muy inmunogénica y brinda una respuesta de larga duración, además de disminuir la portación nasal. El serogrupo A representa un problema relevante para la salud pública en Africa subsahariana, mientras que el serogrupo B aún es una causa frecuente de meningitis y septicemia meningocócica en los EE.UU. Las vacunas para estos subgrupos se encuentran en período de evaluación.

En cuanto a la meningitis neonatal, su incidencia es de 0.3 por cada 1 000 nacidos vivos en países desarrollados. Es difícil establecer su incidencia en los países en desarrollo. La mortalidad por esta causa ha descendido notablemente en los países desarrollados en las últimas décadas, aunque las complicaciones a largo plazo aún siguen siendo motivo de preocupación. El estreptococo del grupo B es la principal causa de meningitis neonatal en el mundo desarrollado (50% de los casos), seguido por Escherichia coli (20%) y Listeria monocytogenes (5 a 10%). La profilaxis antibiótica intraparto en grupos de alto riesgo ha logrado reducir la incidencia de enfermedad estreptocócica de comienzo temprano, aunque no ha modificado la incidencia de la de comienzo tardío.

Mycobacterium tuberculosis es otra causa de MBA. En las áreas de alta prevalencia la meningitis tuberculosa se presenta, principalmente, en niños menores de 4 años, mientras que en las de baja prevalencia se observa, sobre todo, en adultos. Otras causas de MBA, como la meningitis por gramnegativos o por listeria, son muy poco frecuentes en pacientes inmunocompetentes.

Tratamiento

Terapia antibiótica

La elección del tratamiento en la MBA depende de un diagnóstico microbiológico acertado. El diagnóstico se confirma por el análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) obtenido mediante punción lumbar. El diagnóstico temprano es de vital importancia para implementar una terapia antibiótica empírica adecuada, ya que un retraso en el comienzo del tratamiento incrementa la posibilidad de muerte o de secuelas.

La actividad bactericida de un antibiótico en el LCR depende de su penetración a través de la barrera hematoencefálica (BHE), lo que depende, a su vez, de las características fisicoquímicas del antibiótico. La BHE tiene mayor permeabilidad durante la inflamación meníngea. Sin embargo, la actividad de los antibióticos en el LCR infectado puede estar reducida debido al bajo pH y a la liberación de proteínas, lo cual disminuye la concentración de la sustancia libre en el caso de los antibióticos con alta unión a proteínas (como es el caso de las cefalosporinas). La fiebre también puede reducir la eficacia antibiótica al disminuir la división de la pared celular bacteriana, con lo que disminuye la acción de los antibióticos que actúan sobre este componente (por ejemplo, beta lactámicos). Los agentes lipofílicos, como las fluoroquinolonas o la rifampicina, logran una buena penetración de la BHE aun en ausencia de inflamación, mientras que los antibióticos hidrofílicos, como la vancomicina y los beta lactámicos, atraviesan las meninges con mayor dificultad en ausencia de inflamación.

Asimismo, la forma de administración, ya sea en bolo intravenoso o en infusión continua, depende del microorganismo causal y de las características farmacocinéticas del antibiótico. En general, el bolo intravenoso conduce a un máximo de concentración, pero no siempre es adecuado para mantener las concentraciones del antibiótico por encima de la concentración inhibitoria mínima. Por su parte, la infusión continua brinda un pico máximo más bajo, pero mantiene más estables las concentraciones séricas.

La elección de la terapia empírica debe tener en cuenta el microorganismo causal más probable según la edad del paciente, aunque también se deben considerar factores del huésped, como el estatus de vacunación, la inmunocompetencia y los patrones locales de resistencia antibiótica.

En los países desarrollados se recomiendan las cefalosporinas de tercera generación (ceftriaxona o cefotaxima) como terapia empírica de primera línea para la MBA. Estos agentes tienen actividad contra los patógenos causales más comunes (excepto L. monocytogenes), presentan una excelente penetración en el LCR y se administran fácilmente de una a tres veces al día. Los niños menores de 3 meses y los adultos mayores de 50 años tienen mayor riesgo de meningitis por L. monocytogenes, por lo que en estos casos se recomienda el agregado de ampicilina al régimen antibiótico. La meningitis posterior a traumatismos o cirugías conlleva mayor riesgo de infección por microorganismos gramnegativos y estafilococos, por lo que se requiere terapia antibiótica de más amplio espectro (vancomicina y ceftazidima).

En cuanto a la duración de la terapia, se han recomendado 14 días para la meningitis neumocócica, de 14 a 21 días en la meningitis por estreptococo del grupo B o L. monocytogenes y al menos 21 días para las infecciones por gramnegativos. Asimismo, una terapia antibiótica por 7 días ha resultado eficaz para la meningitis meningocócica y para la meningitis por H. influenzae tipo b. De todos modos, estas recomendaciones deben ser evaluadas según la respuesta clínica y microbiológica, y pueden requerir ser adaptadas a cada caso particular.

Resistencia antibiótica

El tratamiento antibiótico debe ajustarse a los resultados microbiológicos a fin de brindar un tratamiento bactericida más eficaz. A este respecto, se debe tener presente la resistencia antibiótica de cada microorganismo.

La resistencia antibiótica es un problema creciente en las infecciones por S. pneumoniae. Una alta proporción de infecciones por neumococo son resistentes a penicilina y a otros beta lactámicos. Es preocupante la emergencia de cepas resistentes a cefalosporinas, mientras que la resistencia a vancomicina por parte del neumococo aún no ha sido informada como un problema clínico significativo. También, se han informado cepas resistentes a los macrólidos, sobre todo en países del Mediterráneo.

La resistencia a la penicilina por parte de N. meningitidis ha sido informada en varios países. Las cefalosporinas de tercera generación se utilizan como terapia de primera línea en el tratamiento de la meningitis meningocócica en los países desarrollados, mientras que en Africa el cloranfenicol constituye el tratamiento de elección. La quimioprofilaxis con rifampicina o ciprofloxacina se utiliza para erradicar la colonización nasofaríngea en los contactos de un caso índice; la resistencia a las fluoroquinolonas es muy poco frecuente, pero se han informado casos de resistencia a la rifampicina.

En países donde no se ha adoptado la vacuna contra H. influenzae tipo b, las cepas resistentes de este microorganismo a penicilina y cloranfenicol continúan constituyendo un problema clínico. Las cefalosporinas de tercera generación son eficaces en el tratamiento de las cepas de H. influenzae tipo b resistentes al cloranfenicol.

Debido al constante incremento en la resistencia antibiótica de las bacterias que causan MBA, se están investigando otros antibióticos activos contra los tres tipos de bacterias más comúnmente involucradas en este tipo de infección. Entre ellos se incluye meropenem y feropenem, cefepima (cefalosporina de cuarta generación), derivados de quinolonas (gatifloxacina, garenoxacina y moxifloxacina) y linezolid.

Tratamiento antiinflamatorio

Más allá de la implementación de una terapia antibiótica eficaz, la morbilidad y mortalidad neurológica constituye un problema de gran importancia en las MBA. El proceso inflamatorio desencadenado por la presencia de los productos bacterianos depende de la liberación de un gran número de citoquinas proinflamatorias (interleuquina [IL] 1beta, IL-6, factor de necrosis tumoral alfa [TNF-alfa]), las cuales, a su vez, estimulan una cascada inflamatoria que libera, entre otros, el factor activador de plaquetas, IL-8 e interferón gamma. Todo esto genera inflamación meníngea, interrupción de la BHE, trombosis microvascular y edema cerebral citotóxico y vasogénico.

Se ha postulado que la lesión cerebral podría reducirse con el uso de terapia antiinflamatoria. El tratamiento adyuvante con corticoesteroides ha resultado eficaz en modelos con animales. Otros inmunomoduladores también podrían reducir la inflamación en forma eficaz. Entre ellos, se ha sugerido el uso de polimixina B, anticuerpos dirigidos contra el TNF-alfa e IL-1beta, agentes que bloquean la unión de las endotoxinas a los macrófagos y anticuerpos dirigidos contra moléculas de adhesión de los neutrófilos.

De todos modos, los resultados de los ensayos clínicos que utilizaron corticoesteroides como terapia adyuvante en la MBA son discutibles. Sin embargo, el uso de dexametasona está recomendado en niños mayores de 3 meses con MBA en el Reino Unido, y en mayores de 6 meses en los EE.UU.

Conclusiones

A pesar de la eficacia de la terapia antibiótica, el tratamiento de la MBA continúa siendo un tema de debate. Las tasas de morbilidad y mortalidad son elevadas y aún se discute sobre la posibilidad de utilizar corticoesteroides como adyuvante. Los tratamientos antiinflamatorios nuevos podrían resultar beneficiosos, pero todavía no han sido estudiados en ensayos clínicos. Asimismo, la resistencia antibiótica requiere una vigilancia constante, y las recomendaciones de la terapia antibiótica deben modificarse continuamente según los patrones de resistencia de los microorganismos causales.

La notable reducción en la incidencia de meningitis por H. influenzae tipo b, luego de la introducción de la vacuna al calendario de vacunación, demuestra cómo este hecho puede cambiar radicalmente la epidemiología de la enfermedad. En el futuro, el desarrollo de más vacunas contra neumococo y meningococo contribuirá a reducir la incidencia de la enfermedad causada por estos patógenos.

Especialidad: Bibliografía - Infectología