Analizan la Epidemiología y los Factores de Riesgo de las Infecciones por Clostridium difficile en Receptores de Trasplante de Precursores Hematopoyéticos

• AUTOR : Alonso C, Treadway S, Marr K y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Epidemiology and Outcomes of Clostridium Difficile Infections in Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients
• CITA : Clinical Infectious Diseases 54(8):1053-1063, Abr 2012
• MICRO : Las infecciones por Clostridium difficile son frecuentes en los pacientes sometidos a trasplante autólogo y alogénico de precursores hematopoyéticos. La aparición temprana de la complicación sugiere la posibilidad de colonización previa al trasplante. Además, los resultados de este amplio estudio longitudinal indican una conexión entre la infección y la enfermedad de injerto contra huésped en el tracto gastrointestinal.

Introducción

Clostridium difficile es el germen que con mayor frecuencia ocasiona diarrea infecciosa en los pacientes internados y, especialmente, en los sujetos inmunocomprometidos en el contexto del trasplante de precursores hematopoyéticos (TPH). La aparición de cepas de C. difficile hiperproductoras de toxinas, por ejemplo la cepa de campo pulsante [North American Pulsed Field Type 1 (NAP-1)] se asoció con un aumento significativo de la incidencia y gravedad de esta enfermedad.

Los autores recuerdan que los enfermos con TPH son particularmente vulnerables a presentar infección por C. difficile (ICD) debido a que permanecen internados por largos períodos, al tratamiento con antibióticos de amplio espectro y a los trastornos de la mucosa intestinal vinculados con la quimioterapia. Según los resultados de algunos estudios, la prevalencia de ICD luego del TPH es de alrededor de 5%. Sin embargo, prácticamente todos los trabajos mencionados se realizaron antes de la aparición de la NAP-1. El objetivo de la presente investigación de casos y controles fue identificar los factores que predisponen a la ICD en una amplia cohorte longitudinal de pacientes sometidos a TPH en el Johns Hopkins Hospital de Baltimore, entre 2003 y 2008.

Pacientes y métodos

Los 999 enfermos evaluados habían recibido TPH, alogénico o autólogo. Los enfermos se clasificaron según el tipo de trasplante y, en un análisis especial, se estudiaron los enfermos con ICD con la finalidad de identificar los factores de riesgo asociados con la recurrencia de la infección. Los sujetos con ICD se identificaron a partir de los datos microbiológicos; los casos se confirmaron mediante la revisión de las historias clínicas. Se tuvieron en cuenta las ICD que se produjeron entre los siete días previos y los 365 días posteriores al TPH. Los fallecimientos se conocieron a partir del Social Security Death Index.

La ICD se definió sobre la base de los antecedentes clínicos y se confirmó mediante la detección de cepas productoras de toxinas. La ICD recurrente se estableció en los enfermos que presentaron una nueva infección después de completado el tratamiento inicial con metronidazol o vancomicina.

Los pacientes fueron seguidos entre 2003 y 2009. Entre 2002 y 2004, la producción de toxinas se confirmó con ensayos de citotoxicidad en cultivos celulares y neutralización; a partir de 2004 se aplicó una prueba de rastreo para la detección del antígeno común de C. difficile (glutamato deshidrogenasa) con inmunoensayo, seguida de la confirmación con neutralización y, desde junio de 2009, mediante la comprobación del gen de la toxina B con reacción en cadena de la polimerasa (PCR).

Las infecciones se clasificaron en bacterianas, virales o micóticas según las manifestaciones clínicas, los datos microbiológicos y la respuesta al tratamiento específico. La enfermedad de injerto contra huésped (EIH) se clasificó según los criterios de Keystone y las pautas del National Institutes of Health. En presencia de recuentos < 500, < 300 e < 300 células/ml, se estableció neutropenia, linfopenia y monocitopenia, respectivamente, en tres días consecutivos y en simultáneo con la ICD. La hipoalbuminemia se diagnosticó en los pacientes con niveles séricos de albúmina < 2.5 mg/dl; la insuficiencia renal aguda se definió con una concentración de creatinina por encima del 50% de los niveles basales. Los antibióticos considerados de alto riesgo fueron las penicilinas anti-Pseudomonas, las cefalosporinas de cuarta generación, los carbapenémicos, las fluoroquinolonas absorbibles y la clindamicina.

Los índices de incidencia de ICD se calcularon a partir del número total de pacientes con ICD en el transcurso del año del TPH y la cantidad total de pacientes sometidos a TPH. En los análisis de casos y controles, los enfermos se clasificaron según el tipo de injerto; sin embargo, debido al escaso número de pacientes sometidos a TPH autólogo, el análisis de variables múltiples sólo incluyó los sujetos con TPH alogénico. El tiempo hasta la EIH en el tracto gastrointestinal posterior al TPH se estimó con curvas de Kaplan-Meier; los índices de EIH en relación con la infección se compararon con pruebas de orden logarítmico. Para los análisis de enfermos con ICD recurrente se aplicaron pruebas de chi al cuadrado y de Fisher. Mediante curvas de Kaplan-Meier se comparó la mortalidad por cualquier causa al año del TPH entre los pacientes con ICD y los enfermos sin ICD; la supervivencia entre ambos grupos se comparó con pruebas de orden logarítmico.

Resultados

Entre 2003 y 2008 se realizaron en la institución 999 TPH (489 trasplantes autólogos y 510 trasplantes alogénicos). Se comprobó ICD en 92 enfermos (9.2%), con una incidencia global de 6.5% (30 de 489) en los enfermos con TPH autólogo y de 12.5% (62 de 510) entre los pacientes sometidos a TPH alogénico. Todos los casos fueron diagnosticados antes de la introducción de la PCR.

La incidencia general de ICD no se modificó en el curso del estudio (p = 0.36) a pesar de que en dicho período, la prevalencia de cepas NAP-1 aumentó. Entre los pacientes con TPH alogénico se observó un aumento no significativo de la frecuencia de ICD entre 2004 y 2008 (p = 0.39 y p = 0.27, respectivamente) en tanto que en los enfermos sometidos a TPH autólogo se observó un descenso en el límite de la significación estadística (p = 0.06).

El 86.7% de los casos de ICD en los sujetos con TPH autólogo tuvo lugar en el transcurso del mes posterior al trasplante (mediana de 6.5 días; rango intercuartílico [RIC] de -1 a 21 días). En los receptores de TPH alogénico, la mediana del intervalo hasta la infección fue de 33 días (RIC de 5 a 70 días).

Los 92 enfermos con ICD fueron comparados con 182 pacientes sin ICD; la frecuencia de otras infecciones en el transcurso de los primeros 40 días fue mayor en el primer grupo (72.6% en comparación con 58.5%; p = 0.04).

Los modelos de variables únicas para los 185 receptores de TPH alogénico con ICD revelaron que la leucemia mielógena aguda y el síndrome mielodisplásico, el acondicionamiento con ablación mieloide, la terapia con antibióticos de alto riesgo, la EIH aguda de cualquier grado, el tratamiento para la EIH y la colonización por cepas de enterococo resistentes a la vancomicina aumentaron el riesgo de ICD (p < 0.05 en todos los casos). Sin embargo, el factor más fuertemente predictivo fue la EIH con compromiso gastrointestinal (odds ratio [OR]: 3.38; intervalo de confianza [IC] del 95%: 1.49 a 7.65; p = 0.004).

En los modelos de variables múltiples, la quimioterapia antes del TPH (OR ajustado [ORa]: 6.39; IC 95%: 1.0 a 40.74; p = 0.049), el tratamiento con antibióticos de alto riesgo después del trasplante (ORa: 4.66; IC 95%: 1.23 a 17.66; p = 0.02), la EIH aguda (ORa: 3.82; IC 95%: 1.39 a 10.50; p = 0.009) y la colonización por enterococo resistente a la vancomicina (ORa: 6.27; IC 95%: 2.07 a 19.01; p = 0.001) permanecieron asociados con el riesgo de ICD. Por el contrario, el tratamiento con inhibidores de la bomba de protones confirió protección contra la infección (ORa: 0.29; IC 95%: 0.11 a 0.78; p = 0.01).

En un subanálisis se evaluó la relación entre la ICD y la EIH, específicamente la EIH con compromiso del tracto gastrointestinal por las similitudes clínicas con la diarrea infecciosa. Quince casos y siete controles presentaron EIH de grado 2 o mayor con afección gastrointestinal, a una mediana de 61 días (RIC de 34 a 165 días). Los pacientes con ICD tuvieron más riesgo de presentar EIH del tracto gastrointestinal en comparación con los enfermos que no presentaron ICD en ningún momento (p < 0.001). Aunque sin diferencias significativas, el tiempo hasta el diagnóstico de la EIH en el tracto gastrointestinal fue menor entre los casos respecto de los controles (58.5 días en comparación con 77 días; p = 0.82).

En un paso posterior sólo se analizaron los enfermos con EIH con compromiso gastrointestinal, confirmada por biopsia (n = 14). En el 85.7% de los enfermos, el diagnóstico de ICD precedió al de la EIH gastrointestinal (12 de 14 pacientes). En estos 12 sujetos, la EIH gastrointestinal apareció a una mediana de 21.5 días después de la ICD (RIC: 12 a 49.5 días).

El 29.3% de los pacientes con ICD tuvo fiebre durante dos días en promedio; la citopenia fue frecuente pero los marcadores tradicionales de ICD grave no fueron comunes. El 2.2% tuvo leucocitosis, el 5.4% presentó hipoalbuminemia y el 10.9% tuvo insuficiencia renal aguda. En cambio, la mayoría de los enfermos tuvo niveles séricos normales de albúmina y leucopenia.

El 95.7% (n = 88) de los enfermos con ICD recibió antibióticos específicos para la infección; en 69 pacientes (75%) sólo se utilizó metronidazol por vía oral, en tanto que dos sujetos sólo recibieron vancomicina oral, seis pacientes fueron tratados con ambos antibióticos por vía oral, dos recibieron metronidazol por vía intravenosa, seis fueron tratados con metronidazol por vía oral e intravenosa y tres personas recibieron los tres agentes.

Veinte enfermos (21.7%) presentaron ICD recurrente, a una mediana de 69 días de la infección inicial (RIC: 34 a 148 días). La recidiva fue más frecuente entre los enfermos tratados sólo con metronidazol (23.4%) en comparación con los pacientes que recibieron esquemas basados en vancomicina (18.2%), sin diferencias significativas (OR = 1.98; p = 0.40)).

La ICD recurrente se vinculó fuertemente con la EIH del tracto gastrointestinal de cualquier grado (ORa: 4.23; IC 95%: 1.20 a 14.86; p = 0.02). No obstante, cuando sólo se consideraron los casos de EIH grado 2 o mayor, confirmados por biopsia, las diferencias entre los casos y controles sólo fueron marginales (ORa: 2.82; IC 95%: 0.82 a 9.77; p = 0.10).

El 13% de los enfermos fue sometido a sigmoidoscopia o a colonoscopia; en tres de los doce pacientes se observaron seudomembranas. Sólo once enfermos (23%) presentaron hallazgos radiográficos anormales; el más frecuente fue la ascitis, observada en el 36.4% de los casos. Ningún enfermo debió ser sometido a colectomía y no se registraron episodios de megacolon tóxico.

El 30.4% de los enfermos con ICD falleció en el transcurso del año; las curvas de Kaplan-Meier no mostraron diferencias significativas en la supervivencia entre los sujetos con TPH alogénico con ICD o sin la infección.

Discusión

Los resultados de la presente investigación confirman que la ICD es una complicación común y temprana en las personas sometidas a TPH, con una frecuencia de 9.2% en general, algo mayor en los enfermos con TPH alogénico, posiblemente en relación con las internaciones más prolongadas, la mayor exposición a antibióticos y los trastornos inmunitarios del receptor. Por su parte, la quimioterapia previa al trasplante, la utilización de antibióticos de amplio espectro y la colonización por enterococos resistentes a vancomicina fueron factores fuertemente predictivos de ICD. Aunque en los modelos de variables únicas la enfermedad subyacente también fue un elemento predisponente, este aspecto merece mayor estudio.

La ICD aparece tempranamente luego del trasplante; más aun, el corto intervalo entre el trasplante autólogo y la infección sugiere que un porcentaje considerable de estos enfermos podría presentar colonización por el germen, previa a la terapia de acondicionamiento. Sin duda, los estudios prospectivos futuros serán de gran ayuda para identificar los enfermos de riesgo elevado y adoptar las medidas preventivas necesarias.

A diferencia de lo referido por otros grupos, en este estudio el tratamiento con IBP luego del trasplante redujo el riesgo de ICD; la utilización de estos fármacos, añaden los expertos, podría reflejar la gravedad de la enfermedad y no ser un factor causal.

Al menos dos trabajos anteriores sugirieron una posible conexión entre la EIH y la ICD en los sujetos sometidos a TPH alogénico. Los datos del presente estudio confirman que la EIH incrementa considerablemente el riesgo de ICD; sin embargo, llamativamente, en la mayoría de los enfermos el diagnóstico de ICD precedió al de la EIH, de manera tal que la infección podría predisponer a la EIH del tracto gastrointestinal. La irradiación corporal total y los agentes que se administran en el contexto del acondicionamiento ocasionan daño de la mucosa e inducen la producción de citoquinas proinflamatorias, la activación de las células T del donante y la citotoxicidad contra los tejidos del receptor. La infección intestinal local exacerbaría aun más el riesgo mediante el compromiso de la integridad epitelial.

Los enfermos con ICD presentaron con menor frecuencia los marcadores tradicionales de enfermedad grave, tales como fiebre, hipoalbuminemia y leucocitosis; además, la mayoría de los enfermos con ICD respondieron al tratamiento con metronidazol por vía oral. Estos fenómenos sugieren que las definiciones históricas de la ICD grave no serían aplicables a los enfermos con TPH; además, es posible que estos pacientes tengan una menor respuesta inflamatoria secundaria al trasplante frente a la toxina de C. difficile. Un estudio previo sugirió que las seudomembranas características no estarían presentes en todos los pacientes con ICD posterior al TPH. En conjunto, los hallazgos parecen indicar que la fisiopatología de la infección sería distinta en este grupo particular de enfermos.

El 21.7% de los casos presentó ICD recurrente y en los pacientes con TPH alogénico la EIH gastrointestinal aumentó en cinco veces el riesgo de recidiva, incluso después de considerar numerosos factores de confusión.

La heterogeneidad de la población evaluada y de los protocolos de TPH representa la principal limitación del estudio. A pesar de estos factores, los resultados confirman que la ICD es una complicación habitual y temprana en los sujetos sometidos a TPH; ciertas características del receptor se asocian fuertemente con el riesgo de la infección. En los estudios futuros se debería evaluar la historia natural de la enfermedad, los mecanismos que participan en la interacción entre la colitis infecciosa y la EIH y las posibles estrategias de prevención, sostienen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Infectología