Revisan las Propiedades Clínicas y Farmacológicas de los Antifúngicos Triazólicos en las Infecciones Micóticas Invasivas

• AUTOR : Lass-Flörl C
• TITULO ORIGINAL : Triazole Antifungal Agents in Invasive Fungal Infections: A Comparative Review
• CITA : Drugs 71(18):2405-2419, 2011
• MICRO : El fluconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol son los antifúngicos triazólicos disponibles en la actualidad; se los considera fármacos de primera línea para el tratamiento de las infecciones micóticas sistémicas, asociadas con elevada morbilidad y mortalidad.

Introducción

Los antifúngicos triazólicos (AFT) -fluconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol- son fármacos de primera línea para el tratamiento de las infecciones fúngicas sistémicas.

Los AFT inhiben la síntesis de ergosterol a partir de lanosterol en las membranas de las células micóticas; el blanco es la 14-alfa-desmetilasa dependiente del sistema enzimático citocromo P450. La depleción de ergosterol se asocia con la acumulación de metil esteroles en la membrana celular y con inhibición del crecimiento o apoptosis celular. Los AFT, por lo general, son fungistáticos; sin embargo, el itraconazol y voriconazol son fungicidas frente a especies de Aspergillus.

Actividad antifúngica in vitro e in vivo

El itraconazol es eficaz contra la mayoría de las especies de Candida y Aspergillus; el voriconazol es útil en las infecciones por Candida krusei, algunas cepas de C. glabrata resistentes al fluconazol, especies de Fusarium y Scedosporium apiospermum. El posaconazol es el AFT con mayor espectro de acción: especies de Candida, Aspergillus y zigomicetos.

Farmacocinética

Absorción y biodisponibilidad

El fluconazol, itraconazol y voriconazol pueden utilizarse por vía oral o intravenosa, en tanto que el posaconazol solo está disponible para uso oral. El voriconazol está estructuralmente relacionado con el fluconazol; ambos agentes se absorben muy bien y tienen excelente biodisponibilidad luego de la administración oral. La farmacocinética del fluconazol es lineal; la biodisponibilidad no depende de los alimentos o de la acidez gástrica; por el contrario, el voriconazol tiene una farmacocinética no lineal y, si bien la biodisponibilidad es independiente de la acidez gástrica, disminuye cuando se lo administra con alimentos ricos en grasas.

La biodisponibilidad oral del itraconazol y del posaconazol es inferior a la de los otros dos AFT; para el itraconazol es alrededor de 55%, pero mayor cuando se lo administra en ayunas. La biodisponibilidad del posaconazol depende de la dosis y de la ingesta simultánea con alimentos grasos. La farmacocinética del posaconazol es lineal, sin incrementos en la exposición en relación con dosis más altas.

Distribución

El fluconazol es muy hidrosoluble; del 11% al 12% se une a las proteínas del plasma. La concentración del fármaco en líquido cefalorraquídeo (LCR) es muy alta, 50% a 60% de la correspondiente en suero. El itraconazol, voriconazol y posaconazol tienen una solubilidad moderada en agua. El itraconazol y posaconazol se unen en más de 98% a las proteínas plasmáticas, en tanto que la unión del voriconazol es de 58%. La penetración del voriconazol en LCR es similar a la del fluconazol.

Metabolismo y eliminación

La eficacia y la toxicidad de los AFT se asocian con la concentración. El fluconazol, en dosis de 200 a 400 mg por día, es escasamente metabolizado por el sistema enzimático citocromo CYP450. El 80% del fármaco se elimina sin cambios por orina, de manera tal que, en los enfermos con trastornos de la función renal, la dosis debe ser ajustada. De hecho, se ha visto que la vida media de eliminación puede incrementarse hasta 98 horas en los pacientes con depuración de la creatinina (DC) < 20 ml/min en comparación con 30 horas en los enfermos con funcionalidad renal normal. El fluconazol es un inhibidor moderado de la CYP3A4, CYP2C8/9 y CYP2C19, e interacciona con numerosos fármacos metabolizados por dichas enzimas. El fluconazol también inhibe las uridina difosfato-glucuroniltransferasas (UGT por sus siglas en inglés).

El itraconazol es metabolizado en el hígado por la CYP3A4; el metabolito hidroxi-itraconazol es metabólicamente activo. El 40% de la sustancia se elimina en forma de metabolitos inactivos por orina, en tanto que del 3% al 18% se excreta en heces. El itraconazol inhibe fuertemente a la CYP3A4 y se asocia con interacciones farmacológicas importantes cuando se lo utiliza con agentes metabolizados por la misma vía. El itraconazol se debe administrar con precaución en los pacientes con insuficiencia renal (DC de 30 a 80 ml/min) o hepática y está contraindicado cuando la DC es < 30 ml/min.

El voriconazol es metabolizado, fundamentalmente, por la CYP2C19 y, en menor medida, por la CYP2C9 y CYP3A4; los metabolitos se eliminan por orina y menos del 2% del agente se excreta sin cambios. Ninguno de los metabolitos ejerce efectos antimicóticos. Los polimorfismos genéticos de la CYP2C19 se asocian con importante variabilidad en el metabolismo del voriconazol de un paciente a otro. La dosis del fármaco debe reducirse a la mitad en los enfermos con cirrosis hepática leve a moderada; en cambio, el ajuste de la dosis no es necesario en los enfermos con trastornos renales.

El posaconazol se metaboliza, principalmente, por el sistema de las UGT en el hígado; no es sustrato de la CYP3A4, CYP2C9 y CYP2C19. El 66% se elimina en heces y el 14%, en orina. Este AFT se asocia con menos interacciones farmacológicas respecto del voriconazol e itraconazol. Sin embargo, inhibe la eliminación de fármacos que son metabolizadas por la CYP3A4. En los enfermos con trastornos renales o con insuficiencia hepática, el ajuste de la dosis no es necesario.

Propiedades farmacodinámicas

El cociente entre el área bajo la curva (ABC) a las 24 horas y la concentración inhibitoria mínima (CIM) es el parámetro farmacodinámico que mejor predice la eficacia de los AFT. Los estudios preclínicos en animales sugirieron que se requiere un ABC:CIM de alrededor de 25 (12 a 25) para lograr el 50% del efecto máximo; para lograr concentraciones farmacológicas una o dos veces superiores a la CIM se necesita un ABC:CIM de 25 a 50. Dos estudios de voriconazol y posaconazol en modelos murinos de aspergilosis sugirieron que el ABC:CIM también es importante para el control de las infecciones diseminadas por Aspergillus fumigatus.

Abordaje práctico y efectos adversos

Los AFT se asocian con un margen terapéutico estrecho; la monitorización de los niveles terapéuticos (MNT) de estos fármacos puede ser útil para asegurar la concentración plasmática adecuada en pacientes particulares.

El metabolismo hepático y la depuración del voriconazol dependen fuertemente del genotipo CYP2C19; los polimorfismos en dicho gen se asocian con metabolismo fuerte o lento; este último caso es muy prevalente en las poblaciones asiáticas. Debido a que la biodisponibilidad oral del voriconazol es sustancialmente más alta en los metabolizadores lentos respecto de los sujetos con metabolismo intenso (94% y 75%, respectivamente), la eficacia puede mejorarse mediante la adaptación de la dosis según el genotipo de la CYP2C19: 7.2 a 8.9 mg/kg/día en los sujetos con CYP2C19 normal y 4.4 a 6.5 mg/kg/día en los sujetos con otros genotipos. Sin embargo, diversos grupos mostraron que el genotipo de la CYP2C19 no es el único factor que influye en los niveles plasmáticos del voriconazol. Por ejemplo, en un estudio no se observaron correlaciones significativas entre la dosis del agente y los niveles séricos mínimos. El riesgo de fracaso terapéutico fue sustancialmente más frecuente en los pacientes con concentraciones inhibitorias mínimas ≤ 1 mg/l en comparación con los enfermos con niveles > 1 mg/l (46% y 12%, respectivamente). Asimismo, otros grupos encontraron relaciones entre los niveles plasmáticos (o la exposición) del voriconazol, la respuesta clínica y los efectos adversos neurológicos, hepáticos o visuales.

Los factores asociados con la absorción son particularmente relevantes para el posaconazol; los niveles plasmáticos reducidos son más frecuentes en los pacientes sometidos a trasplante de precursores hematopoyéticos y en los sujetos tratados en forma concomitante con rifabutina, fenitoína, efavirenz, metoclopramida y supresores de la secreción ácida gástrica. Un análisis conjunto de dos trabajos reveló índices de fracaso terapéutico de 44%, 21%, 18% y 18% en relación con los niveles de posaconazol de 0.29 mg/ml, 0.74 mg/ml, 1.24 mg/ml y 2.61 mg/ml, respectivamente. En cambio, no se observaron correlaciones entre los niveles plasmáticos del fármaco y la frecuencia de efectos adversos. En el análisis, la incidencia de náuseas, vómitos, diarrea y hepatotoxicidad fue de 5% a 24% en los enfermos tratados con AFT.

Los AFT tienen un papel fundamental para la profilaxis y el tratamiento de la enfermedad fúngica invasiva. Sin embargo, varios trabajos motivaron preocupación en asociación con el uso diseminado de estos fármacos. De hecho, si bien más del 90% de las especies de Candida son sensibles al fluconazol y a los AFT más nuevos, las especies menos frecuentes se asocian con índices más altos de resistencia. En la última década, la prevalencia de infecciones por C. glabrata o C. krusei aumentó en forma considerable; asimismo, se refirió un incremento de cepas de A. fumigatus con menor susceptibilidad a los AFT de amplio espectro. La persistencia de un índice bajo de especies de Aspergillus resistentes es un objetivo particularmente importante.

Monitorización de los niveles terapéuticos (MNT)

La susceptibilidad y resistencia farmacológica, la localización de la infección y diversos factores específicos del hospedero (neutropenia, enfermedades malignas, sepsis) son algunos de los aspectos que determinan el éxito o el fracaso del tratamiento. En este contexto, la MNT puede ser útil en situaciones particulares. La variabilidad farmacocinética en el paciente y entre enfermos, impredecible o insuperable en el espectro de las dosis terapéuticas y la imposibilidad de aumentar la dosis como consecuencia de la toxicidad o de la absorción subóptima son factores importantes para tener en cuenta en el contexto del tratamiento con itraconazol, voriconazol y posaconazol; para estos AFT, la MNT mediante cromatografía líquida de alta resolución con espectroscopía de masa puede ser especialmente útil. Los niveles séricos del voriconazol e itraconazol deberían ser > 1 µg/ml, en tanto que para el posaconazol, deberían ser > 1.5 µg/ml. En cambio, la MNT no es necesaria para el fluconazol porque tiene un excelente perfil farmacocinético y un amplio margen terapéutico. Las muestras para la determinación de los niveles plasmáticos deben obtenerse en el estado de equilibrio que se logra entre 5 y 7 días después de comenzado el tratamiento con los AFT. Además, para aquellos agentes con farmacocinética no lineal (itraconazol y posaconazol) se recomienda la obtención de muestras adicionales, en días posteriores. En el caso del itraconazol en comprimidos, la dosis puede incrementarse de 200 mg dos veces por día a 300 mg dos veces por día; otra alternativa es pasar a la suspensión de itraconazol, en dosis de 200 mg dos veces por día. Aunque es posible aumentar más la dosis, según los niveles plasmáticos, este ajuste a menudo no es posible por la intolerancia gastrointestinal asociada con el excipiente (ciclodextrina).

Para el voriconazol se recomienda una dosis de carga por vía oral de 400 mg dos veces por día o por vía intravenosa (6 mg/kg, dos dosis, seguidos de 4 mg/kg, una única dosis). La dosis puede aumentarse de 200 mg dos veces por día a 300 mg dos veces por día.

Infecciones fúngicas invasivas

La candidiasis invasiva es la infección fúngica diseminada más común; aunque en el 40% a 50% de los casos obedece a C. albicans, es importante considerar la posibilidad de infección por otras especies resistentes a los AFT. Aspergillus fumigatus y otras especies de Aspergillus también son patógenos frecuentes, asociados con morbilidad importante, fundamentalmente en los enfermos con neutropenia o sometidos a trasplante. Las infecciones por especies de Scedosporium y por Zygomycetos son menos comunes, pero se asocian con elevada mortalidad. La identificación precisa del hongo involucrado es fundamental en términos terapéuticos.

Fluconazol y candidiasis invasiva

En una revisión sistemática y metanálisis de 15 estudios no se encontraron diferencias significativas en términos de la mortalidad en los enfermos tratados con fluconazol o con anfotericina B; sin embargo, los índices de fracaso microbiológico fueron más altos en los sujetos que recibieron fluconazol (riesgo relativo [RR]: 1.52). La anidulafungina disminuyó el índice de fracasos microbiológicos en comparación con el fluconazol (RR: 0.50), con menos efectos adversos. Los autores de la revisión concluyeron que todos los agentes antifúngicos se asocian con una eficacia similar; sin embargo, el fracaso terapéutico es más probable con el fluconazol en comparación con la anfotericina B y anidulafungina. No obstante, la anfotericina B se vincula con un perfil de toxicidad más desfavorable, en comparación con el fluconazol y las equinocandinas. Aunque, por lo general, los AFT son fungistáticos, el itraconazol y voriconazol son fungicidas para especies de Aspergillus.

Voriconazol y candidiasis invasiva

En un estudio en pacientes no neutropénicos con candidemia, el voriconazol fue igual de eficaz que la anfotericina B desoxicolato. El índice de éxito, definido sobre la base de la curación clínica y de la erradicación microbiológica, fue similar en ambos grupos. No obstante, la incidencia de efectos adversos fue más baja con el voriconazol (46% en comparación con 57% en los pacientes que recibieron anfotericina B).

AFT y aspergilosis invasiva

En un trabajo en 76 pacientes con diversas enfermedades subyacentes y aspergilosis invasiva, el itraconazol se asoció con índices de respuesta objetiva global de 39%; el índice de respuesta del itraconazol por vía intravenosa, seguido de itraconazol por vía oral fue de 48%.

En dos trabajos se obtuvieron índices de respuesta de 44% y 48% con el voriconazol; en otra investigación, el voriconazol fue superior a la anfotericina B desoxicolato en términos de la eficacia, seguridad y supervivencia. La superioridad del voriconazol fue independiente de las características del enfermo, de la localización de la infección y del grado de neutropenia. El voriconazol está especialmente recomendado para el tratamiento de la aspergilosis pulmonar invasiva. Un estudio en 81 pacientes con aspergilosis cerebral tratados con voriconazol reveló índices de respuesta de 35% y de supervivencia de 31%. En una investigación retrospectiva en 20 enfermos con aspergilosis ósea o articular, el índice de respuesta fue de 55%.

Aspergillus terreus es poco sensible a la anfotericina B, pero in vitro e in vivo es susceptible al voriconazol. El voriconazol por vía intravenosa está contraindicado en los pacientes con insuficiencia renal. El posaconazol por vía oral se utilizó con éxito en otras infecciones micóticas invasivas; en un estudio en 107 enfermos con aspergilosis, el índice de respuesta fue de 42%; el tratamiento también mejoró la supervivencia.

Rentabilidad

La rentabilidad del posaconazol, fluconazol e itraconazol en la prevención de infecciones micóticas invasivas en pacientes con neutropenia se analizó con modelos de simulación con datos de pacientes con leucemia mielógena aguda o síndromes mielodisplásicos y neutropenia asociada con la quimioterapia. El posaconazol se asoció con una rentabilidad favorable para la prevención de infecciones micóticas invasivas, en comparación con el fluconazol y el itraconazol. Otros estudios farmacoeconómicos confirmaron la rentabilidad de la profilaxis con posaconazol. El voriconazol podría ser una opción más rentable para el tratamiento de la aspergilosis invasiva; sin embargo, ninguno de estos resultados puede considerarse definitivo, como consecuencia de la heterogeneidad de los pacientes, de las enfermedades subyacentes y de los métodos aplicados en los estudios. Por ejemplo, un grupo refirió que los costos más altos se producen en los enfermos sometidos a trasplante de precursores hematopoyéticos, médula ósea u órganos sólidos.

Conclusiones

Los AFT representan la primera opción de tratamiento y profilaxis de diversas micosis sistémicas. El fluconazol se asocia con un excelente perfil de seguridad y de eficacia a largo plazo y es útil para la profilaxis y la terapia empírica de las infecciones superficiales y profundas por levaduras; sin embargo, tiene un espectro de acción limitado. El voriconazol está especialmente recomendado para el tratamiento de la aspergilosis pulmonar invasiva, en tanto que las principales indicaciones del posaconazol incluyen la terapia de rescate en los enfermos con aspergilosis invasiva y la profilaxis en los pacientes con neutropenia o sometidos a trasplante de precursores hematopoyéticos.

Los distintos AFT tienen diferente afinidad por la 14-alfa-desmetilasa dependiente de la CYP, un fenómeno que se asocia con variaciones importantes en la actividad antifúngica, en las interacciones farmacológicas (particularmente importantes en los pacientes con enfermedades malignas, ya que muchos antineoplásicos son metabolizados por el sistema CYP) y en los efectos adversos.

Especialidad: Bibliografía - Infectología