Demuestran la no Inferioridad de la Terapia de la Faringitis Estreptocócica con una Dosis Diaria de Amoxicilina

• AUTOR : Clegg H, Ryan A, Giftos P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Treatment of Streptococcal Pharyngitis With Once-Daily Compared With Twice-Daily Amoxicillin A Noninferiority Trial
• CITA : Pediatric Infectious Disease Journal 25(9):761-767, Sep 2006
• MICRO : La terapia con una única dosis diaria de amoxicilina no resultó inferior al tratamiento con 2 dosis diarias en el enfoque de la faringitis estreptocócica para un margen del 10%. Este esquema de tratamiento constituye una opción adecuada para el enfoque de la enfermedad, en especial cuando el uso de una sola dosis al día podría optimizar el cumplimiento terapéutico.

Introducción

La penicilina es la terapia recomendada para el abordaje de la faringitis por estreptococos del grupo A (EGA). No obstante, en las normativas de la Infectious Diseases Society of America se ha señalado que la amoxicilina se asocia con una eficacia similar, por lo cual la elección podría fundamentarse en la aceptabilidad del sabor de la formulación. En el marco de la optimización de la terapia de la faringitis por EGA, se ha propuesto la consideración de la conveniencia de los padres y los cuidadores para mejorar la adhesión al tratamiento.

En un metanálisis de ensayos clínicos en los cuales se comparó la frecuencia de administración de penicilina o amoxicilina durante 10 días, se concluyó que los esquemas de dos dosis diarias de penicilina eran tan eficaces como los protocolos con múltiples tomas al día, si bien la eficacia de las terapias de una toma diaria era más reducida. Aunque se dispone de esquemas de tratamiento de una toma diaria con cefalosporinas o azitromicina, estos fármacos se caracterizan por un mayor espectro y costos más elevados. En cambio, en algunos estudios recientes se ha señalado que, como consecuencia de su vida media más prolongada, la administración de una dosis diaria de amoxicilina podría resultar una estrategia eficaz. No obstante, la cantidad de participantes en esos estudios era reducida, por lo cual no fue posible informar conclusiones definitivas.

En el presente análisis, se presentan los resultados de una evaluación de no inferioridad de la indicación de una dosis diaria de amoxicilina, en comparación con esquemas de dos dosis al día en niños con faringitis estreptocócica.

Pacientes y métodos

Se incluyeron participantes de entre 3 y 18 años con manifestaciones clínicas sugestivas de faringitis estreptocócica (fiebre, odinofagia, eritema faríngeo, exudados amigdalinos, adenomegalias cervicales), ausencia de elementos compatibles con origen viral (tos, coriza, disfonía, diarrea, conjuntivitis, exantema o enantema de probable etiología vírica) y una prueba positiva rápida para EGA, confirmada con cultivo convencional. Se excluyeron los pacientes con antecedentes de alergia a penicilina o amoxicilina, uso reciente de antibióticos, no menos de tres cultivos faríngeos para EGA en el año precedente, portación de EGA o inmunodepresión.

Se estratificó a los participantes en función del peso corporal, con posterior asignación en forma aleatoria para la indicación de amoxicilina en 1 o 2 tomas al día. Dada la ausencia de dosis recomendadas para estos esquemas terapéuticos, se propusieron dosificaciones fundamentadas en estudios y publicaciones previas. Para los pacientes de menos de 40 kg, se estableció una dosis de 750 mg en una toma diaria o bien de 375 mg cada 12 horas. Para los niños que pesaban desde 40 kg, se definió una dosis de 1 000 mg en una toma diaria o bien de 2 tomas de 500 mg. Todos los tratamientos se extendieron durante 10 días.

En la primera evaluación se recabaron datos demográficos y clínicos, así como se instruyó a los padres para llevar un registro diarios de las dosis administradas y de los síntomas (odinofagia, fiebre, cefalea, dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea, eritema). Se realizaron controles a los 14 o 21 días (segunda evaluación) y a los 28 o 35 días (tercer control). Asimismo, en las tres consultas se obtuvieron muestras de la pared posterior de la faringe y de ambas amígdalas para la pesquisa de EGA en medios de cultivo y mediante una prueba rápida con 88% de sensibilidad y 99% de especificidad.

Se definió como criterio principal de valoración el fracaso del tratamiento en la segunda visita, determinado por la persistencia de la misma cepa de EGA y la recurrencia clínica. Los criterios secundarios incluyeron el fracaso de tratamiento en la tercera consulta, así como la recaída (erradicación del EGA en la segunda consulta con posterior aparición del mismo tipo de germen en la nueva evaluación) y la recurrencia clínica. Se definió el hallazgo de un tipo diferente de EGA en la segunda o tercera visita como una nueva infección.

Se aplicó un protocolo de no inferioridad con un margen de equivalencia predefinido de 10%, que fue elegido sobre la base de las tasas de fracaso terapéutico informadas por distintos autores previos y de las recomendaciones de la FDA para estos estudios. Los datos reunidos se procesaron con pruebas estadísticas específicas, con análisis interinos para determinar la seguridad del tratamiento por parte de evaluadores independientes.

Resultados

Tras la exclusión de los pacientes que no cumplían criterios de inclusión y de aquellos que no aceptaron la participación en el estudio, un total de 652 enfermos iniciaron el tratamiento tras la distribución aleatoria. El 90% de estos pacientes (n = 590) pudieron controlarse en la segunda consulta y formaban parte de los subgrupos de tratamiento con amoxicilina en 1 o 2 tomas diarias (n = 294 y n = 296, en ese orden). La cantidad de participantes que fueron evaluados en la tercera visita fue de 441 casos, incluidos 216 niños tratados con una toma diaria y 225 pacientes que recibieron dos dosis al día. Las características iniciales demográficas y clínicas eran similares en ambas cohortes. Si bien se observó una prevalencia de exantema cutáneo en el 10% de los integrantes de ambos subgrupos, la cantidad de casos fue significativamente mayor en los niños de menos de 40 kg.

De acuerdo con los investigadores, el 18% de los pacientes evaluables en la segunda visita tenían un cultivo positivo para EGA del mismo tipo M informado en la evaluación inicial. Las tasas de persistencia bacteriológica de ambos grupos fueron comparables en el segundo control, mientras que todos los pacientes lograron la curación clínica. Las tasas de recurrencia clínica también eran similares para ambas cohortes.

Por otra parte, en el control realizado en la tercera evaluación, los índices de recaída bacteriológica y de recurrencia clínica fueron reducidos en ambos subgrupos. No obstante, se describió una mayor tasa de fracaso terapéutico (recaída bacteriológica y recurrencia clínica) en los niños tratados con dos dosis diarias en comparación con aquellos que recibieron una dosis al día (7.1% contra 2.8%, en orden respectivo). Sólo se informaron dos casos de recurrencia tardía en cada grupo de tratamiento.

En aquellos pacientes sintomáticos con aislamiento concordante de EGA (recurrencias clínicas), se describió odinofagia en el 96% de los casos y fiebre en el 60% de los enfermos, sin diferencias en la prevalencia de ambos síntomas entre los grupos de tratamiento. La tasa de recurrencia clínica fue de 9% para toda la cohorte, 10% entre los niños tratados con una dosis diaria de amoxicilina y de 8% entre los pacientes que recibieron dos dosis diarias del antibiótico (diferencia: 2.07%; intervalo de confianza del 90% [IC]: -1.8% a 5.9%).

De acuerdo con las recomendaciones institucionales, se indicó un nuevo tratamiento con un antibiótico alternativo a los pacientes con cultivo positivo para EGA en la segunda evaluación. Estos participantes se consideraron casos positivos para las visitas de seguimiento. La proporción de pacientes con cultivo positivo para EGA en el segundo y el tercer control fue de 24% para el grupo de una dosis diaria y de 23% para el grupo de dos dosis diarias (diferencia: 0.76%; IC: -5.2 a 6.7). Asimismo, en un modelo por intención de tratar en el cual todos los niños con datos faltantes se consideraron como casos con cultivos positivos, las respectivas tasas de fracaso bacteriológico se estimaron en 33% para ambos grupos (diferencia: -0.3%; IC: -6.4% a 5.8%). No se identificaron factores de riesgo para el fracaso bacteriológico en el análisis univariado.

En otro orden, no se reconocieron diferencias en la incidencia de efectos adversos entre ambos grupos de tratamiento. El cumplimiento terapéutico, calculado en función de la cantidad de envases vacíos devueltos, fue similar en ambos grupos.

Discusión y conclusiones

Los expertos afirman que, en esta comparación entre la administración de amoxicilina en 1 o 2 tomas diarias para la terapia de la faringitis estreptocócica, sólo se reconocieron diferencias de 4.53% y de -4.33% en la segunda y tercera evaluación, en ese orden. Asimismo, se demostraron índices similares de fracaso bacteriológico en la combinación de ambas visitas (diferencia de 0.76%) y en un modelo por intención de tratar (diferencia de -0.3%).

Se advierte que las tasas de fracaso bacteriológico fueron superiores a las informadas en modelos previos de tratamiento de la faringitis estreptocócica con una dosis diaria de amoxicilina o penicilina. Entre las posibles explicaciones para estas discrepancias se citan las diferencias en el diseño de los estudios (incluidas las técnicas microbiológicas), la cantidad de participantes y los índices de portación de AGE. Como contrapartida, las tasas de recurrencia resultaron inferiores a las descritas en estudios previos.

Se destaca que, en el presente análisis, se aplicó un diseño de no inferioridad con suficiente potencia estadística para detectar diferencias del 10% entre ambos esquemas de tratamiento en función de las tasas de fracaso bacteriológico. De igual modo, se realizó una estratificación de los participantes en términos del peso corporal que no se había efectuado en ensayos previos. En relación con los efectos adversos, se señala que los síntomas digestivos fueron las manifestaciones más frecuentes, con una prevalencia similar en ambos grupos de tratamiento. La proporción de casos de probable alergia específica fue menor del 1%.

Si bien se reconocen limitaciones metodológicas, los autores hacen hincapié en que la terapia con una única dosis diaria de amoxicilina no resultó inferior al tratamiento con dos dosis diarias en el enfoque de la faringitis estreptocócica para un margen predefinido del 10%. Se concluye que la terapia con una única dosis diaria de amoxicilina constituye un esquema adecuado para el tratamiento de esta enfermedad, en especial en los casos en los cuales la administración de una sola dosis al día podría optimizar el cumplimiento terapéutico.

Especialidad: Bibliografía - Infectología