Elaboran un Nomograma para Correlacionar la Edad y el Nivel de Hormona Antimülleriana en Mujeres Infértiles

• AUTOR : Nelson S, Messow M, Connachie A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Nomogram for the Decline in Serum Antimüllerian Hormone: A Population Study of 9,601 Infertility Patients
• CITA : Fertility and Sterility 95(2):736-741, Feb 2011
• MICRO : Los niveles de hormona antimülleriana en las mujeres con infertilidad presentan un patrón de descenso en relación con la edad que se expresa de manera apropiada mediante una función cuadrática, con una mayor heterogeneidad en las pacientes de menor edad cronológica.

Introducción

Los niveles circulantes de hormona antimülleriana (HAM) se consideran un biomarcador de la totalidad de los folículos ováricos en desarrollo, así como del crecimiento continuo y no cíclico de los folículos pequeños. (La HAM es un marcador de fertilidad femenina y su nivel en sangre es un fiel indicador de la reserva ovárica y refleja con más exactitud la edad reproductiva en la mujer. Los especialistas en fertilización asistida recomiendan este análisis como uno de los más útiles en la evaluación temprana de la fertilidad). De acuerdo con investigaciones recientes, la declinación de los folículos primordiales no es lineal, sino que se asocia con una cronología bimodal. La inclusión de datos de la vida fetal y de la información de las primeras 22 semanas de gestación permite suponer que, durante la totalidad de la vida fértil, la curva de los valores estimados de la HAM es asimétrica y sigue un patrón acumulativo de distribución normal doble.

En función de las limitaciones de los conocimientos actuales acerca de la declinación de la HAM, los autores presentan un modelo de correlación entre el descenso de los niveles de este biomarcador y la edad.

Pacientes y métodos

Se determinaron los niveles de HAM en 3 centros escoceses de salud (University of Glasgow, n = 1 452; Glasgow Centre for Reproductive Medicine, n = 1 516; Glasgow Royal Infirmary, n = 6 786) en el contexto del estudio de mujeres con trastornos de la fertilidad. Se seleccionó como grupo de control una cohorte de mujeres con ovulación confirmada y ecografía pélvica normal, cuyas parejas se caracterizaban por un factor masculino grave para infertilidad (n = 423).

La concentración de HAM se estimó mediante enzimoinmunoanálisis. Para los 3 centros de salud, los valores se procesaron en forma conjunta. Se excluyeron del modelo de análisis a las pacientes con datos faltantes en términos del nivel de HAM o de la edad. Las pruebas iniciales de regresión se asociaron con repercusiones provocadas por los valores extremos de la distribución por grupos etarios, ya que las mujeres más jóvenes se caracterizaban por altos niveles de HAM, mientras que las de mayor edad se definían por el fenómeno opuesto. Se reconoció que los motivos de infertilidad eran clínicamente diferentes en los grupos etarios extremos. Sobre la base de esta información, el modelo final de análisis se restringió a las mujeres de entre 25 y 45 años. La base de datos combinada se dividió de modo aleatorio en 2 subgrupos con igual cantidad de participantes, destinadas ya sea a pruebas iniciales o bien a la validación de resultados. Se aplicaron modelos de regresión en ambos subgrupos y se definieron como variable de respuesta y como parámetro predictivo el logaritmo de la concentración de HAM y la edad, en forma respectiva.

Con la información obtenida se elaboró un nomograma de las distribuciones residuales del nivel de HAM en función del grupo etario para los percentiles 5, 10, 25, 75, 90 y 95.

Resultados

Después de aplicar las restricciones definidas por la edad, la cantidad de pacientes de los 3 centros de salud se calculó en 1 355, 1 416 y 6 407 mujeres. En el grupo de control la edad era levemente mayor que en las 2 cohortes de análisis (p = 0.004) y había una tendencia a un menor promedio del valor de la concentración de HAM (p = 0.44).

Con la meta de confirmar los niveles óptimos para los parámetros del nomograma, se propusieron 5 modelos de regresión: lineal, bifásico, diferencial, de potencia y cuadrático. Si bien en todos los casos la media de los valores residuales tendía a la nulidad en la cohorte de pruebas iniciales, se comprobó una tendencia a la sobreestimación de la HAM de alrededor del 5%. El modelo lineal se vinculó a la mayor suma de valores residuales absolutos y cuadráticos para ambas cohortes, en asociación con el menor coeficiente de correlación, por lo cual se lo consideró la variante menos apropiada en comparación con los 4 modelos restantes. El marco estadístico lineal se vinculó a las mayores tasas de sobreestimación en los valores umbrales para la edad en la cohorte de estudio, en asociación con una subestimación leve de los niveles de la HAM en las mujeres de entre 30 y 38 años. Por el contrario, los restantes modelos permitían una mejor descripción de los datos, con deficiencias en el modelo bifásico.

Los investigadores mencionan que, al aplicar los 5 modelos de análisis en el grupo de control, todas las variantes elegidas se relacionaron con una subestimación global de las concentraciones de HAM de alrededor de 0.18 pmol/l. Esta alteración fue más acentuada en las participantes de mayor edad. A pesar del menor coeficiente de correlación descrito para los modelos no lineales en este grupo de estudio, estos formatos estadísticos permitieron describir mejor los datos en las mujeres de 25 a 40 años.

Al considerar toda la información reunida, los modelos no lineales de regresión parecen resultar los más adecuados para la interpretación de los datos en ambos subgrupos de la cohorte de estudio. En relación con el grupo de control, todos los modelos se vincularon a una subestimación de los niveles de HAM en las pacientes mayores de 40 años, aunque los modelos no lineales se relacionaron con una descripción más adecuada de la información. El modelo bifásico resultó conceptualmente inferior a las restantes variantes debido a una mayor aceleración en la curva de descenso de la concentración de HAM en función de la edad. Por consiguiente, los modelos de potencia y cuadrático se definieron como los más adecuados para el abordaje práctico de la asociación entre el nivel de HAM y la edad de las participantes. Se estableció el modelo cuadrático como la estrategia de elección, debido tanto a la similitud de los resultados en ambos subgrupos de la cohorte de estudio como a la menor pendiente de descenso en las mujeres más jóvenes.

Discusión y conclusiones

El ciclo reproductivo femenino se caracteriza por una declinación cronológica y no lineal en el recuento de los folículos ováricos. En el presente estudio, los expertos aseguran que los niveles circulantes de HAM (una hormona sintetizada en especial por los folículos pequeños del antro y de la zona preantral) también se reducen de modo no lineal en función de la edad, con un modelo que se describe adecuadamente mediante una ecuación cuadrática. Estos resultados se obtuvieron a partir de una cohorte numerosa de participantes de entre 25 y 45 años, y fueron validados en un grupo de control de mujeres que integraban parejas infértiles atribuidas a un factor masculino grave.

La mayor heterogeneidad y dispersión de los valores de la HAM se verificaron en las mujeres más jóvenes, como probable consecuencia de una mayor amplitud en la evolución de los folículos productores de la hormona en comparación con las pacientes de mayor edad. Cabe recordar que el recuento de folículos preantrales es más elevado en el contexto del síndrome del ovario poliquístico (SOP), el cual se asocia con mayor prevalencia en las mujeres más jóvenes. En estudios previos, se describió que la producción de HAM en las células de la granulosa de las pacientes con SOP es 75 veces mayor que en las mujeres no afectadas, con un incremento neto de los niveles plasmáticos de esta hormona. Asimismo, la concentración de HAM permanece más elevada en las mujeres con SOP en relación con las pacientes no afectadas de la misma edad. Esta persistencia de los niveles de HAM en las mujeres con SOP incluso asintomáticas podría explicar el incremento de la varianza de esta hormona en función de la edad que se describió en el presente análisis.

La validación del modelo estadístico en un grupo de control permite inferir que el nomograma obtenido podría aplicarse no sólo a las mujeres con infertilidad, sino a la población general. De todas maneras, se advierte la necesidad de confirmar la validez de estos resultados en grupos de estudio con gran cantidad de participantes en las cuales puedan llevarse a cabo estudios fenotípicos.

Los expertos concluyen afirmando que los niveles de HAM en las mujeres con infertilidad presentan un patrón de descenso en relación con la edad que se expresa de manera apropiada mediante una función cuadrática, con una mayor heterogeneidad en las pacientes de menor edad cronológica. Este análisis estadístico permitió la obtención de un nomograma que correlaciona la concentración de HAM y la edad, que podría resultar útil para un mejor nivel de asesoramiento e interpretación de las determinaciones de esta hormona en las pacientes con alteraciones de la fertilidad.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología