Analizan los Factores que Influyen en la Evolución Prolongada y en el Pronóstico de la Hepatitis Autoinmunitaria

• AUTOR : Hoeroldt B, McFarlane E, Gleeson D y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Long-Term Outcomes of Patients With Autoimmune Hepatitis Managed at a Nontransplant Center
• CITA : Gastroenterology 140(7):1980-1989, Jun 2011
• MICRO : En una muestra de 245 enfermos con hepatitis autoinmune, los resultados sugieren que la evolución a largo plazo es «menos favorable» que lo que se suponía ya que el índice de progresión a cirrosis y de mortalidad (o de necesidad de trasplante) es considerable a pesar del tratamiento inmunosupresor. Posiblemente en el futuro deban evaluarse esquemas más agresivos de inmunosupresión.

Introducción

El pronóstico de la hepatitis autoinmunitaria (HAI) sin tratamiento es desfavorable; la terapia combinada con corticoides y azatioprina, introducida en la década del setenta, se asoció con una mejoría sustancial de la supervivencia. Según las series, la supervivencia a los 10 años es del 85% al 95% y, en dos estudios, la evolución en este sentido fue similar a la de la población general. Sin embargo, la información sobre la evolución a largo plazo en general es limitada. Además, los criterios de inclusión han variado considerablemente en las sucesivas publicaciones.

La presencia de cirrosis en el momento del diagnóstico, la aparición de cirrosis durante el seguimiento (en algunos estudios), la raza no blanca, el sexo femenino, los síntomas, la disfunción hepática grave, el aumento importante de las transaminasas en el momento del diagnóstico y las recidivas recurrentes parecen ser factores de pronóstico adverso. No obstante, la influencia independiente de cada uno de ellos sobre la evolución solo ha sido confirmada para algunos de estos factores. En el presente estudio, los autores analizaron la evolución de una amplia muestra no seleccionada de pacientes con HAI, seguidos durante varias décadas en un centro en el cual no se realizan trasplantes hepáticos. También se determinaron los factores que predicen la evolución a largo plazo de estos pacientes.

Pacientes y métodos

A partir de 1971, se identificaron a 259 enfermos con diagnóstico de HAI; 245 de ellos fueron incluidos en la presente investigación (204 mujeres; edad promedio de 56 años). Todos los participantes presentaban HAI probable (n = 78) o definitiva (n = 167), según los criterios del International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG). Ningún enfermo tenía serología positiva para el virus de hepatitis B y C. La histología fue compatible con HAI y no sugirió ningún otro diagnóstico. El 36% de los enfermos presentaba cirrosis en el momento del diagnóstico y el 19% tenía signos de descompensación clínica.

Después del diagnóstico, 212 de los 245 pacientes fueron tratados con corticoides (210 recibieron prednisolona, 1 sujeto fue tratado con hidrocortisona y 1 paciente recibió metilprednisolona) por la HAI. Tres de estos enfermos estaban en tratamiento con dosis bajas de corticoides por otras enfermedades (lupus eritematoso sistémico y enfermedad de Addison), de manera tal que, en el momento del diagnóstico de la HAI, la dosis se aumentó. En otros dos enfermos con lupus eritematoso, se consideró apropiado continuar con las dosis bajas de corticoides (5 mg por día); 24 pacientes no recibieron terapia en el momento del diagnóstico; y 6 de ellos presentaban signos de inflamación mínima en la biopsia hepática. Un total de 17 enfermos presentó normalización espontánea de los estudios hepáticos; y 12 requirieron corticoides con posterioridad. En conjunto, 224 pacientes fueron tratados con corticoides por HAI; la mediana de la dosis inicial fue de 30 (10 a 60) mg/día. La dosis se redujo en relación con el descenso de las transaminasas; la mediana del tiempo de tratamiento con más de 10 mg diarios fue de 3 días. En la mayoría de los enfermos, se introdujo azatioprina entre las semanas 4 y 24; la dosis inicial en 208 enfermos fue de 1 mg/kg; la terapia se mantuvo durante más de 4 semanas en 188 pacientes.

La remisión clínica fue la disminución de la alanina aminotransferasa (ALT) a ≤ 55 U/l en el transcurso del año que siguió al diagnóstico. En los pacientes con remisión bioquímica, se intentó realizar biopsia hepática después de 2 a 3 años de tratamiento. En los enfermos con remisión histológica (puntaje de necrosis-inflamación de Ishak ≤ 3) y en los sujetos sin una biopsia de seguimiento, pero con transaminasas normales en forma persistente, la prednisona se redujo gradualmente, mientras que la azatioprina se aumentó a 2 mg/kg/día o a la máxima dosis tolerada. En la mayoría de los enfermos, la azatioprina se mantuvo en forma indefinida. En 42 enfermos debió ser reemplazada por otro agente inmunosupresor por efectos adversos o por falta de eficacia.

La recaída se definió según los criterios del IAIHG: duplicación de los niveles de las transaminasas en combinación con síntomas o incremento de las transaminasas a más de 3 veces por encima del límite superior de normalidad, en presencia de síntomas o sin manifestaciones clínicas. El índice de recaídas se calculó como el número de eventos por década de seguimiento, el cual se prolongó hasta 2007 en 149 enfermos vivos y sin trasplante hepático. La supervivencia se calculó con curvas de Kaplan-Meier; las comparaciones entre los grupos se realizaron con pruebas de orden logarítmico. Mediante modelos de regresión Cox, se analizó la asociación entre cada variable y la evolución (muerte o trasplante). Se calcularon los cocientes de mortalidad estandarizados (CME) mediante la aplicación de los datos de mortalidad por sexo y por edad para la población de South Yorkshire y de Humberside, a partir del censo nacional de 1991.

Resultados

En comparación con los pacientes con HAI probable, los enfermos con HAI definitiva por lo general fueron de sexo femenino y tuvieron otras enfermedades autoinmunes; con menos frecuencia presentaron autoanticuerpos en títulos bajos. En el momento del diagnóstico, 47 enfermos (19%) tenía descompensación clínica y 89 pacientes (36%) tenían cirrosis. En el transcurso del año posterior al diagnóstico, 229 de los 245 enfermos (93%) alcanzaron la remisión clínica y bioquímica; la mediana hasta la normalización del nivel de las transaminasas fue de 3 meses. Noventa y seis pacientes presentaron con posterioridad al menos una recidiva; la mediana del número de recaídas por década de seguimiento fue de 2 (1 a 6). Los índices de recurrencia a los 5, 10 y 20 años fueron del 31%, 41% y 51%, respectivamente, sin diferencias significativas entre los enfermos con HAI definitiva o probable. La mayoría de los pacientes con recurrencia volvió a entrar en remisión luego de la reintroducción de la prednisolona, en algunos casos con un aumento de la dosis de azatioprina o con el cambio por otro inmunosupresor.

El 16% (n = 24) de los 146 enfermos sin cirrosis en el momento del diagnóstico presentó cirrosis después de una mediana de 5.7 años de seguimiento (1 a 27 años). En 15 enfermos, el diagnóstico de cirrosis fue histológico, y en 9 sujetos se estableció por la aparición de várices esofágicas o de carcinoma hepatocelular. Solo 2 de los 24 enfermos tuvieron indicios de otra enfermedad hepática (cirrosis biliar primaria o esteatosis hepática no alcohólica). El índice de aparición de cirrosis fue del 12% a los 10 años y del 34% a los 20 años; los índices fueron similares en los pacientes con HAI probable o definitiva. En los modelos de Cox, el mayor tiempo hasta la normalización de los niveles de la ALT y el número de recurrencias por década fueron factores predictivos de aparición de cirrosis (p = 0.02 y p = 0.005, respectivamente). En cambio, la cirrosis no se relacionó con el peso corporal o con la presencia de diabetes.

Treinta pacientes fallecieron sin recibir un trasplante hepático: 8 presentaron carcinomas hepatocelulares, 21 tuvieron descompensación hepática y un enfermo tuvo mielosupresión y sepsis asociada con el uso de azatioprina. Otros 40 enfermos fallecieron por causas no hepáticas.

Los porcentajes de supervivencia (al considerar la mortalidad de cualquier causa y la necesidad de trasplante hepático) a los 10 años y a los 20 años fueron del 82% y del 48%, respectivamente; los valores correspondientes al considerar la mortalidad hepática y el trasplante fueron del 91% y del 70%. La mortalidad general (p < 0.001) y la mortalidad asociada con la enfermedad hepática (p = 0.013) fueron inferiores en la primera década de seguimiento respecto de la segunda década; la diferencia se mantuvo, incluso, después de considerar la edad. Los hazard ratio (HR) de mortalidad y de trasplante aumentaron después de los 7 años de seguimiento y fueron sustancialmente más bajos en la primera década de seguimiento.

La mortalidad de la cohorte fue excesiva en comparación con los datos correspondientes para la población de Yorkshire y de Humberside. En la totalidad de la muestra, el CME fue de 1.63 al considerar solo los fallecimientos de cualquier causa y de 1.86 al considerar la necesidad de trasplante hepático como «defunción». Sin embargo, cuando solo se tuvieron en cuenta los fallecimientos no atribuibles a la enfermedad hepática, el CME fue de 0.91; un fenómeno que sugiere que el exceso de mortalidad fue atribuible a la HAI. Para los 192 enfermos seguidos desde 1987, el CME fue similar. El CME fue mayor en los enfermos en quienes el diagnóstico de HAI se efectuó a menor edad; el CME fue significativamente mayor en la segunda década del seguimiento en comparación con la primera.

La presencia de descompensación hepática en el momento del diagnóstico y la cirrosis en cualquier momento fueron factores fuertemente asociados con la mortalidad hepática y con la necesidad de trasplante. Otro factor que predijo la evolución desfavorable fue la persistencia de los niveles elevados de la ALT en los 12 meses que siguieron al inicio del tratamiento. De hecho, la supervivencia a los 10 años fue del 100% en los pacientes con niveles de ALT de 0 a 27 U/l en dicho período, en comparación con el 90% en los enfermos con una concentración de 28 a 55 U/l (p = 0.016). Por su parte, un índice de recaídas superior a 4 episodios por década también se asoció con una evolución desfavorable. En los modelos de variables múltiples, todos estos factores predijeron en forma independiente la evolución.

En los modelos de variables únicas, la mortalidad de causa hepática y la necesidad de trasplante se vincularon con la falta de tratamiento con azatioprina y con la presencia de cirrosis en el momento del diagnóstico. Por el contrario, la edad, el tiempo hasta la normalización de la ALT, el año de diagnóstico, el puntaje de la HAI, la HAI probable o definitiva, las enfermedades hepáticas asociadas, el sexo masculino, la raza no blanca y el tratamiento con otros inmunosupresores (no prednisolona y azatioprina) no se relacionaron en forma significativa con la evolución.

En el modelo de variables únicas, los factores predictivos de la mortalidad general y de trasplante fueron la edad, la descompensación en el momento del diagnóstico, la cirrosis en cualquier momento, la falta de tratamiento con azatioprina, la falta de normalización de la ALT en los 12 meses posteriores al inicio del tratamiento y el índice de recaídas. Por su parte, el sexo, la raza no blanca, el año del diagnóstico, el puntaje de la HAI, el tiempo hasta la normalización de la ALT, la presencia de patologías hepáticas superpuestas y el tratamiento con otros fármacos inmunosupresores no se asociaron significativamente con la mortalidad general.

Si bien los pacientes que no recibieron azatioprina tuvieron una mayor mortalidad en comparación con los enfermos tratados con dicho fármaco, el fenómeno obedeció a las muertes prematuras en los sujetos que no recibieron azatioprina. En el análisis limitado a los enfermos seguidos por más de 6 meses, la supervivencia no estuvo relacionada con la terapia con azatioprina. El porcentaje de tiempo en tratamiento con azatioprina, la dosis promedio y la dosis promedio por kilo no predijeron la mortalidad general ni la mortalidad asociada con la enfermedad hepática ni con el trasplante; ninguno de los parámetros fue predictivo en el modelo de variables múltiples.

Discusión

Se considera que los enfermos con HAI tienen, habitualmente, un pronóstico favorable, ya que entre el 80% y el 90% logra la remisión clínica y bioquímica con el tratamiento inmunosupresor; los índices de supervivencia a los 10 años han sido del 85% al 95% según distintas series consultadas. Sin embargo, se dispone de poca información sobre la evolución más allá de los 10 años. La cohorte evaluada en la presente ocasión es representativa de los pacientes con HAI en el Reino Unido; al igual que en trabajos previos, más del 90% de los enfermos logró la remisión clínica y bioquímica según los criterios del IAIHG. Aun así, la mortalidad a largo plazo fue considerable, del 18% a los 10 años y del 52% a los 20 años, cifras mayores que las observadas en otras investigaciones. Además, la mortalidad durante la segunda década del seguimiento superó a la de los primeros 10 años. Posiblemente, la diferencia esté parcialmente relacionada con el hecho de que, en el presente estudio, los enfermos tenían más edad en el momento del diagnóstico (56 años en promedio), 12 a 14 años más que la de los sujetos evaluados en otros trabajos. Además, la edad se asoció con la mortalidad general (no así con la mortalidad de causa hepática). En las personas del estudio de menos de 65 años en el momento del diagnóstico, la supervivencia a los 10 años sin trasplante fue del 88%, similar a la de otras investigaciones. No obstante, a los 20 años, la supervivencia fue de solo un 55%, inferior en comparación con la de otras series.

El CME en la cohorte en conjunto fue de 1.63 y de 1.86 al considerar el trasplante hepático como «muerte». En cambio, el CME se acercó a la unidad cuando solo se consideraron los fallecimientos no atribuibles a la hepatopatía crónica. La mayor mortalidad durante la segunda década se reflejó en CME significativamente más altos. Igualmente, los CME fueron mayores en los pacientes más jóvenes en el momento del diagnóstico; los resultados generales sugieren que los enfermos jóvenes con HAI tienen, a pesar del tratamiento inmunosupresor, un pronóstico más desfavorable. Posiblemente, la mortalidad tardía obedezca a la progresión lenta del daño hepático, eventualmente hasta la cirrosis y a la descompensación hepática. En el estudio, el índice de aparición de cirrosis fue del 34% a los 20 años. A diferencia de otros trabajos, el sexo masculino y la raza no blanca no se asociaron con un pronóstico desfavorable.

Las observaciones en conjunto sugieren que la evolución a largo plazo de los enfermos con HAI es «menos favorable» que lo que se suponía, ya que la progresión a cirrosis y a la muerte (o a la necesidad de trasplante) en relación con la hepatopatía fue un fenómeno relativamente frecuente, a pesar del tratamiento inmunosupresor. Más aún, el deterioro hepático se aceleró en la segunda década de seguimiento.

Conclusiones

Los autores señalan que los esquemas de inmunosupresión recomendados para el tratamiento de los enfermos con HAI han sido propuestos entre 20 y 40 años atrás. Aunque estos se asociaron con una reducción muy significativa de la mortalidad a los 5 años, en un porcentaje considerable de pacientes no inducen la remisión clínica ni bioquímica ni evitan la cirrosis. Por lo tanto, concluyen señalando que es posible que dichos esquemas deban ser revalorados y que deba considerarse un tratamiento inmunosupresor más intensivo.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología