Correlacionan el Nivel de Progesterona a Mitad de la Fase Lútea con la Ovulación y la Tasa de Embarazos en la Terapia de Inducción de la Ovulación

• AUTOR : Warne D, Tredway D, Eshkol A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Midluteal Serum Progesterone Levels and Pregnancy Following Ovulation Induction With Human Follicle-Stimulating Hormone
• CITA : Journal of Reproductive Medicine 56(1-2):31-38, Ene 2011
• MICRO : Se reconoce la existencia de una correlación positiva entre la concentración de progesterona a mitad de la fase lútea y la tasa de embarazos durante la terapia de inducción de la ovulación, en forma independiente de la exclusión de los casos de embarazos múltiples del modelo de análisis.

Introducción

Durante el ciclo menstrual normal, los niveles máximos de progesterona se alcanzan hacia mediados de la fase lútea, unos 8 días después del pico de hormona luteinizante (LH). En consecuencia, se propone que la concentración de progesterona en la mitad de la fase lútea (CPMFL) podría representar un biomarcador indirecto de ovulación en el contexto de la evaluación de la fertilidad o del seguimiento de la terapia de inducción de la ovulación (TIO). En los ciclos en los cuales se produce la concepción, se requieren niveles adecuados de progesterona para la preparación del endometrio a fin de facilitar la implantación del blastocisto y el mantenimiento del embarazo.

No obstante, no se ha establecido un umbral mínimo de CPMFL que se asocie a la ovulación y el mantenimiento adecuado de la fase lútea. Además, se señala que una única determinación es tan eficaz como la obtención de múltiples muestras para confirmar la ovulación. La falta de definición de un valor umbral se debe, al menos en parte, a la compleja fisiología de la progesterona, las variaciones en la duración del ciclo menstrual y la variabilidad entre los métodos de medición. En la actualidad, mientras los organismos oficiales japoneses consideran que una CPMFL no menor de 5 ng/ml es un marcador adecuado de ovulación, la FDA estadounidense establece el valor en 10 ng/ml.

Dado que el objetivo de la TIO es la estimulación de un único folículo, se presume que el umbral de la progesterona durante esa estrategia de tratamiento debe ser similar al observado en los ciclos menstruales naturales. En el presente estudio se presentan los resultados del análisis combinado de los datos de diversos ensayos, con la meta de estimar la CPMFL correspondiente a la ovulación después de la TIO con hormona foliculoestimulante humana (hFSH).

Pacientes y métodos

Se obtuvieron los datos de 4 estudios de TIO de fase II o III, internacionales, aleatorizados, multicéntricos y con grupos paralelos. Participaron mujeres premenopáusicas de 18 a 39 años, con un índice de masa corporal menor de 35 kg/m². En 3 de estos protocolos, las pacientes se caracterizaron por un diagnóstico de infertilidad por anovulación del grupo II de la OMS (anovulación u oligoovulación definida por respuesta positiva a la prueba de privación con progesterona y exclusión de la insuficiencia ovárica primaria por la presencia de niveles circulantes de gonadotrofinas normales). En el ensayo restante, las participantes se incluyeron en función de los criterios japoneses (anovulación con oligomenorrea o polimenorrea, o bien amenorrea de tipo I). En todos los casos se verificó la preservación funcional de al menos un ovario y la trompa de Falopio ipsilateral, con cavidad uterina normal, perfil hormonal en límites normales y un análisis de semen aceptable en la pareja.

Se indicó a las participantes una TIO con hFSH de origen recombinante o urinario, que se inició entre los días tercero a séptimo de un ciclo menstrual espontáneo o inducido por progesterona. Se administró gonadotrofina coriónica humana (hCG) cuando se reconocieron entre 1 y 3 folículos de al menos 16 a 18 mm de diámetro. En los estudios de fase III, se determinó la CPMFL en 2 ocasiones por cada ciclo entre los días 5 y 12 posteriores a la dosis de hCG. En el estudio de fase II sólo se realizó una determinación. Se definió la presencia de ovulación ante un valor de CPMFL > 10 ng/ml (o > 5 ng/ml en el estudio japonés). Se consideró embarazo bioquímico la detección de niveles de beta-hCG > 10 UI/l a los 12 a 16 días de la aplicación de hCG, mientras que se definió como embarazo clínico al reconocimiento mediante ecografía de un saco vitelino o de actividad cardíaca entre 34 y 42 días después de la indicación de hCG.

Resultados

De las 913 mujeres con datos disponibles de al menos un ciclo de tratamiento, se verificó la aplicación de un segundo ciclo en 552 casos y de un tercer ciclo en 410 participantes. De los 1 875 ciclos resultantes, 82.9% (n = 1 554) presentaron al menos una determinación de CPMFL, correspondiente a un primer ciclo (47.1%; n = 732), un segundo ciclo (29.4%; n = 457) o un tercer ciclo (23.5%; n = 365). Se llevaron a cabo 2 mediciones en el 55% (n = 1 031) de los ciclos de TIO.

La media de edad y de los niveles de FSH de las pacientes se estimaron en 30.1 ± 3.7 años y 5.7 a 7.2 UI/l, respectivamente. El promedio del índice de masa corporal fue de 24.8 kg/m2, aunque este valor resultó inferior en el estudio japonés (21.4 kg/m2) que en los restantes protocolos (23.9 a 27 kg/m2). El 22.3% de los ciclos de TIO (n = 346) desencadenaron un embarazo bioquímico, de los cuales 85.3% (n = 295) se confirmaron con un embarazo clínico y el restante 14.7% (n = 51) derivó en abortos preclínicos. La tasa de nacidos vivos fue de 16.6% (n = 258).

Ante una CPMFL < 10 ng/ml se verificaron 35 gestaciones, equivalentes al 11.9% del total de embarazos clínicos y al 2.3% de todos los ciclos de TIO iniciados. Se destaca que el 88.1% de los nacidos vivos surgieron de gestaciones con CPMFL no menor de 10 ng/ml; asimismo, el 87.9% de los embarazos clínicos se describieron en mujeres con CPMFL > 20 ng/ml. Así, la incidencia acumulativa de embarazos clínicos y de nacidos vivos en mujeres con CPMFL de entre 0 y 10 ng/ml se estimó en 9.3% y 7.7%, en ese orden. Los índices respectivos para una CPMFL > 10 ng/ml se calcularon en 17% a 29% y 15% a 29%. Las CPMFL en los días 5 a 7 y 8 a 10 de los TIO fueron 2 veces más elevadas en los casos de embarazos múltiples, en comparación con las gestaciones de feto único. Por otra parte, los promedios de las CPMFL fueron levemente mayores en los días 5 a 7 en relación con los días 8 a 10 (18.2 ng/ml y 17.2 ng/ml, en el mismo orden). Se señala que, de haberse llevado a cabo una única determinación de CPMFL en esos períodos, las tasas de ovulación no detectada hubieran correspondido a 12.5% y 9.6%, respectivamente.

Discusión y conclusiones

En el presente análisis combinado de 4 protocolos de TIO, se verificó que una CPMFL > 10 ng/ml podría constituir un umbral mínimo relacionado con el potencial de embarazo. La realización de 2 determinaciones se vinculó a resultados más fiables que una determinación única. Asimismo, la CPMFL fue casi 2 veces más elevada en casos de gestación múltiple.

La identificación de un umbral mínimo de CPMFL relacionado con ovulación y embarazo en el contexto de la TIO con hFSH representa un aporte al conocimiento previo acerca de los niveles de progesterona en el ciclo menstrual espontáneo o inducido. En forma independiente de la inclusión o la exclusión de los embarazos múltiples, las tasas de embarazos clínicos y de nacidos vivos en las pacientes con una CPMFL de 5 a 10 ng/ml fueron cercanas a la mitad de las descritas en las mujeres con CPMFL de 25 a 30 ng/ml.

Aunque la progesterona desempeña un papel relevante durante la primera etapa del embarazo, en el presente análisis una CPMFL > 35 ng/ml o de 20 a 25 ng/ml se asoció a un leve incremento en el índice de aborto preclínico o clínico de los embarazos únicos, en orden respectivo. Este resultado es considerado sorprendente por los autores, si bien acotan que podría atribuirse al limitado tamaño de los grupos después de la estratificación.

Por otra parte, la definición de la tasa de embarazos clínicos como criterio de valoración permitió incorporar la probabilidad de 2 eventos relacionados con la CPMFL: la ovulación y la implantación y desarrollo del blastocisto después de la concepción. Sostienen que la mayor credibilidad de los resultados se atribuye a la obtención de los datos a partir de estudios clínicos controlados, con participantes reunidas mediante criterios específicos de inclusión y que representaban a la población real de pacientes que requieren una TIO.

Aunque admiten que los resultados deben confirmarse en estudios prospectivos con gran cantidad de participantes, los autores concluyen haciendo hincapié en la existencia de una correlación positiva entre la CPMFL y el embarazo clínico durante la TIO, en forma independiente de la exclusión de los casos de embarazos múltiples del modelo de análisis. Agregan que la realización de 2 determinaciones parece más fiable que la medición de una CPMFL única, mientras que los embarazos múltiples se vinculan a mayores niveles de progesterona en esta etapa.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología