Presentan una Revisión sobre el Uso de Parches Transdérmicos con Baja Dosis de Buprenorfina para el Dolor no Oncológico

• AUTOR : Plosker G
• TITULO ORIGINAL : Buprenorphine 5, 10 and 20 µg/h Transdermal Patch: A Review of its Use in the Management of Chronic Non-Malignant Pain
• CITA : Drugs 71(18):2492-2509, 2011
• MICRO : El uso de dosis bajas de buprenorfina (5, 10 y 20 µg/h) en parches transdérmicos de recambio semanal se ha asociado con adecuadas tasas de eficacia y tolerabilidad en ensayos clínicos con pacientes con dolor crónico no oncológico (osteoartritis y lumbalgia, entre otros), sin necesidad de ajuste de dosis en sujetos añosos o con insuficiencia renal.

Introducción

El dolor crónico no oncológico (DCNO) constituye un importante problema de salud pública que, en general, no recibe el tratamiento adecuado. Entre las causas de DCNO se citan la lumbalgia y el dolor asociado con artrosis. En estudios poblacionales se ha informado que el 19% de los sujetos adultos presentan dolor crónico de intensidad moderada a grave, en asociación con dificultades laborales o depresión.

Las causas físicas de dolor se clasifican en nociceptivas (dolor musculoesquelético, visceral, somático) y neuropáticas, si bien ambos componentes pueden formar parte del DCNO. Se dispone de distintas normativas para el tratamiento, en las cuales en general se recomienda la combinación de opiáceos y no opiáceos. Aunque se admite que la propuesta de indicación de opiáceos se fundamenta en la experiencia clínica y la opinión de expertos, se postula que algunos fármacos podrían ser de uso preferencial en ciertos subgrupos de pacientes. En un consenso europeo reciente, se mencionó la administración de buprenorfina en parches transdérmicos (PT) como un opiáceo de primera elección en individuos ancianos.

En esta revisión se evalúan las propiedades farmacológicas, la eficacia clínica y el perfil de tolerabilidad de las dosis bajas de los PT de buprenorfina (5, 10 y 20 µg/h) de colocación semanal. Esta formulación esta aprobada en distintos países; en Europa, los PT se indican para el tratamiento del dolor no oncológico de intensidad moderada ante el requerimiento de un opiáceo para lograr analgesia adecuada.

Farmacodinamia

La buprenorfina es un analgésico opioide semisintético que se ha utilizado inicialmente en formulaciones parenterales y sublinguales; en la actualidad, se dispone también de variantes de uso transdérmico. La actividad analgésica de la buprenorfina se fundamenta en su acción agonista parcial sobre el receptor mu, si bien el fármaco parece actuar como agonista puro en las dosis analgésicas. Asimismo, se reconoce un efecto antagonista sobre los receptores kappa; mientras que la buprenorfina es un antagonista débil del receptor delta, su metabolito activo (norbuprenorfina) constituye un potente agonista de ese receptor. Debido a su lenta disociación del receptor mu, se advierte que el efecto analgésico de la buprenorfina es persistente, sin período refractario entre la desaparición de su efecto y el inicio de la analgesia con un nuevo opiáceo.

Tanto en modelos con animales como en experiencias con voluntarios sanos, se ha advertido que el incremento de la dosis de buprenorfina se asocia con un «efecto techo» en términos del riesgo de depresión respiratoria, sin limitaciones para el incremento del efecto analgésico. Asimismo, la probabilidad de depresión respiratoria ante el uso de buprenorfina se considera escasa, a menos que se indique en asociación con otros depresores del sistema nervioso central. La naloxona podría revertir por completo la depresión respiratoria vinculada con los PT de buprenorfina cuando se administra en la dosis adecuada.

Por otra parte, se advierte una escasa prevalencia de síntomas de abstinencia tras la suspensión de los PT de buprenorfina, dada su reducida disociación de los receptores mu y la disminución gradual de sus concentraciones plasmáticas. No obstante, se reconoce la posibilidad de dependencia física. En cambio, se estima una baja probabilidad de inducción de tolerancia en el contexto de la terapia a largo plazo, en función de la ausencia de reducción del recuento de receptores mu en modelos in vitro.

Farmacocinética

Tras la colocación de los PT, se verifica el pasaje de buprenorfina a través de la piel hacia la circulación, con difusión controlada y constante a lo largo de 7 días. Se dispone de PT con flujos de 5, 10 y 20 µg/h. Se verifica un aumento gradual de los niveles plasmáticos en los dos primeros días hasta alcanzar una concentración estable. Independientemente de la tasa de liberación de la buprenorfina, se logran concentraciones de equilibrio después de la primera aplicación, las cuales permanecen constantes durante cada recambio semanal del PT. Por otra parte, el área bajo la curva (ABC) se incrementa en forma proporcional a la dosis.

Se verifica que la absorción de buprenorfina puede variar en función del sitio de aplicación del PT. Se recomienda su colocación en la cara superoexterna del brazo, la región superior del dorso o las áreas superior o lateral del tórax. Se destaca que, en voluntarios sanos mayores de 65 años, se describen valores mayores de ABC y de concentración máxima cuando se aplican los PT en las áreas recomendadas, en comparación con otras regiones como el abdomen, el muslo o la rodilla. Se propone la rotación del sitio de aplicación cada 3 a 4 semanas, para evitar un incremento de la exposición al fármaco.

La buprenorfina se une a las proteínas plasmáticas en un 96%, con extensa distribución tisular. El fármaco es metabolizado por las enzimas hepáticas con producción de norbuprenorfina y derivados conjugados con ácido glucurónico, con posterior eliminación biliar y renal. La farmacocinética de la buprenorfina no se altera de modo relevante en personas ancianas o con insuficiencia renal, si bien no se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia hepática.

Eficacia terapéutica y tolerabilidad

La eficacia de los PT de buprenorfina en pacientes con DCNO se ha demostrado en distintos ensayos clínicos en los cuales participaron individuos con lumbalgia o artrosis. En estos ensayos, se eligieron diferentes herramientas para la cuantificación del dolor, entre las que sobresalen la Patients’ Global Impression of Change, el índice de artrosis Western Ontario and McMaster Universities y la escala NRS-11 de definición cualitativa de intensidad del dolor.

En enfermos con artrosis, la eficacia analgésica de los PT de buprenorfina fue equivalente a la informada para la administración de este producto por vía sublingual. Asimismo, los PT de buprenorfina no fueron inferiores a los analgésicos administrados por vía oral para esta indicación (tramadol en tabletas de liberación prolongada, codeína, paracetamol). En otro orden, en pacientes con lumbalgia, se ha descrito que los PT de buprenorfina se asociaron con mejora significativa del dolor y otros criterios de valoración, en comparación con el placebo. Se destaca que en otros protocolos de mantenimiento de la analgesia y en ensayos poblacionales, también se demostró el efecto analgésico de los PT de buprenorfina en sujetos con DCNO de otras causas.

En general, el perfil de efectos adversos graves relacionado con los PT de buprenorfina es similar al informado para otros opiáceos. Sin embargo, se ha demostrado un «efecto techo» para la depresión respiratoria en la administración del fármaco en voluntarios sanos; asimismo, el riesgo principal de este efecto adverso se describe ante el uso conjunto con otros depresores del sistema nervioso central. En términos del perfil global de efectos adversos, las reacciones con una incidencia no menor al 10% incluyen cefalea, mareos, somnolencia, constipación, xerostomía, náuseas, prurito y eritema, entre otros.

Se cita que, de acuerdo con la información del producto comercializado en Europa, los PT de buprenorfina se caracterizan por su bajo riesgo de síntomas de abstinencia cuando se interrumpe su uso. Esta particularidad se atribuye a la reducción gradual de los niveles circulantes del fármaco tras la remoción del último parche, así como a la lenta disociación de la buprenorfina de los receptores opiáceos. Asimismo, los síntomas de abstinencia ante la interrupción de otras formulaciones de buprenorfina han resultado en general de menor magnitud en comparación con aquellos informados para la morfina o el fentanilo. De todos modos, se reconoce la posibilidad de dependencia física y de síntomas de abstinencia asociados con esa alteración.

Mientras que los sujetos de edad avanzada presentan una mayor incidencia de constipación, xerostomía, mareos y somnolencia, en los pacientes más jóvenes se describe una frecuencia más elevada de cefaleas y reacciones en el sitio de aplicación.

Dosificación

En la Unión Europea, los PT de buprenorfina están aprobados para la terapia del DCNO de intensidad moderada que requiere el uso de opiáceos para alcanzar analgesia adecuada. Sólo se recomienda en pacientes mayores de 18 años y no se indica para el tratamiento del dolor agudo.

La terapia se inicia con el parche de menor dosis (5 µg/h) aplicado sobre la cara superoexterna del brazo, la región superior de la espalda o la cara superior o lateral del tórax), con titulación gradual en función del efecto analgésico. En la etapa de definición de la dosis pueden indicarse analgésicos suplementarios de acción corta. Los incrementos de la dosis se realizan con intervalos no menores de 3 días, con remoción del parche en uso y sustitución por un PT de mayor dosis, o bien con la aplicación de un segundo PT suplementario. Se propone el cambio del sitio de aplicación cada 3 a 4 semanas. Aunque no se ha especificado una dosis máxima, en las normativas europeas se recomienda no superar el uso de 2 PT en forma simultánea, lo que implica una dosis máxima de 40 µg/h. En las recomendaciones estadounidenses, se informa la dosificación de 20 µg/h como dosis máxima. No se requieren ajustes de dosis en los ancianos y en los individuos con insuficiencia renal.

Las contraindicaciones para la aplicación de los PT de buprenorfina incluyen las alteraciones graves de la función respiratoria y el uso de inhibidores de la monoaminooxidasa en las dos semanas previas. No se ha informado de prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. Entre las potenciales interacciones farmacológicas se mencionan los depresores del sistema nervioso central. Si bien los inhibidores de la isoenzima CYP3A4 podrían elevar los niveles circulantes de buprenorfina, no se han señalado interacciones farmacológicas clínicamente significativas ante el uso concomitante de ketoconazol y TD de buprenorfina.

Conclusiones

El autor asegura que el uso de dosis bajas de buprenorfina (5, 10 y 20 µg/h) en PT de recambio semanal se ha asociado con adecuadas tasas de eficacia y tolerabilidad en ensayos clínicos con pacientes con DCNO (artrosis y lumbalgia, entre otros). Esta formulación se caracteriza por perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos favorables, con la conveniencia de una aplicación semanal y la ausencia de necesidad de ajuste de dosis en los ancianos o los sujetos con insuficiencia renal. Por lo tanto, se postula que los PT de buprenorfina podrían representar el tratamiento opiáceo de elección en estos enfermos, como opción terapéutica en el abordaje del DCNO.

Especialidad: Bibliografía - Tratamiento del dolor