Una Revisión Acerca del Tratamiento Farmacológico Actual de la Diabetes Tipo 2

• AUTOR : Charbonnel B, Cariou B
• TITULO ORIGINAL : Pharmacological Management of Type 2 Diabetes: The Potential on Incretin-Based Therapies
• CITA : Diabetes, Obesity and Metabolism 13(2):99-117, Feb 2011
• MICRO : La diabetes tipo 2 se caracteriza por la pérdida progresiva de la función de las células beta; esto implica la necesidad de combinar diversos hipoglucemiantes para su tratamiento. Las terapias basadas en incretinas son opciones para considerar en la intensificación de ese tratamiento.

Introducción

La diabetes tipo 2 (DBT2) se caracteriza por un deterioro progresivo en la función de las células beta del páncreas, lo que implica la frecuente necesidad de utilizar diversos hipoglucemiantes para lograr el control glucémico, reflejado en los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c). Según el Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) estos deben ser < 7% y de acuerdo con la International Diabetes Federation (IDF), < 53 mmol/mol. Esta revisión versará principalmente sobre las nuevas terapias basadas en incretinas, es decir, los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y los inhibidores de la dipeptidil-peptidasa 4 (DPP-4). Tratamiento de intensificación en la DBT2 Metformina: elección para el primer paso La metformina (MET) es una biguanida que aumenta la sensibilidad a la insulina a nivel hepático. Es el tratamiento farmacológico de elección en la DBT2, pero está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal o enfermedades que favorezcan la hipoxemia crónica y la acidosis láctica. No provoca aumento de peso. El UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) demostró que el uso en pacientes con diagnóstico reciente de DBT2 y sobrepeso redujo las tasas de complicaciones macrovasculares respecto del tratamiento convencional, además de disminuir las tasas de mortalidad y de ciertos tipos de neoplasias. En caso de intolerancia a la MET (fundamentalmente gastrointestinal), puede optarse por una sulfonilurea (SU), y si hay resistencia a la insulina o esteatosis hepática no alcohólica (EHNA), por una tiazolidindiona (TZD). Debate acerca de la mejor asociación con metformina (segundo paso) Ante la progresión de la DBT2 o el fracaso de la monoterapia, la American Diabetes Association (ADA) y la European Association of the Study of Diabetes (EASD) recomiendan la introducción de una SU (salvo glimepirida) o insulina basal. Como alternativas menos validadas, sugieren el agregado de pioglitazona o un agonista del receptor del GLP-1, especialmente si hay riesgo de hipoglucemia. Organismos como el UK National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) y la Canadian Diabetes Association prefieren otras alternativas a las SU. Las SU, al combinarse con MET, pueden provocar un descenso adicional de HbA1c de 1% a 2%. Dado que estimulan la secreción de insulina independientemente de la glucosa, aumentan el riesgo de hipoglucemia y se asocian con aumento de peso; podrían acelerar el deterioro de las células beta. Las TZD promueven un descenso de la HbA1c de 0.5% a 1.4% y, a diferencia de las SU, preservarían la función de las células beta; en algunos estudios redujeron la incidencia de DBT2 o progresión a DBT2 en pacientes con preDBT. Se asocian con aumentos ponderales, en parte por retención hídrica. Dicha retención de líquidos puede provocar o exacerbar una insuficiencia cardíaca (IC) y se debería a que el receptor activado por el inductor del proliferador de peroxisomas gamma (PPAR-gamma) estimula la reabsorción renal de sal por los canales de sodio epiteliales, y se atenuaría con espironolactona o amilorida. Algunos estudios y metanálisis obligaron a agregar en el prospecto de la rosiglitazona una advertencia acerca de un posible incremento del riesgo de eventos isquémicos miocárdicos. Por otro lado, el PROspective Pioglitazone Clinical Trial In macroVascular Events, que analizó el efecto de la pioglitazona en la prevención secundaria de eventos macrovasculares en pacientes con DBT2, no halló diferencias respecto del placebo en el criterio de valoración combinado de muerte por cualquier causa, infarto de miocardio (IM) no mortal, accidente cerebrovascular (ACV) no mortal, síndrome coronario agudo, amputación de miembros inferiores o revascularización periférica. Hubo, en cambio, mejoras significativas en el criterio secundario combinado de mortalidad por todas las causas, IM o ACV, y aumento en la incidencia de edemas e IC. Diversos estudios sugieren que la rosiglitazona y la pioglitazona ejercen efectos diferentes sobre el perfil lipídico; la última aumenta los niveles de colesterol asociado a las lipoproteínas de alta densidad (HDLc) y reduce los niveles del colesterol asociado a las lipoproteínas de baja densidad (LDLc), las partículas pequeñas y densas y los triglicéridos (TG), por lo que conllevaría menor riesgo CV. Ambas se asociaron a mayor riesgo de fracturas y disminución de la masa ósea en mujeres (y probablemente hombres) con complicaciones de la DBT en las extremidades. Esto se debería a que la activación del PPAR-gamma inhibe la formación ósea y favorece la actividad osteoclástica. Otros hipoglucemiantes orales, como los inhibidores de la alfa-glucosidasa o las glinidas, tienen como desventaja su menor potencia y la necesidad de administraciones múltiples; los primeros, además, se asocian a efectos adversos gastrointestinales que provocan el abandono del tratamiento, y las segundas, con aumento de peso e hipoglucemia. La insulina es el hipoglucemiante más eficaz, ya que no tiene efecto techo; se recomienda en casos de niveles muy altos de HbA1c (> 9%) y ante intolerancia o contraindicaciones a los hipoglucemiantes orales (HGO); en este caso, el paciente debe ser capaz de monitorear sus glucemias y ajustar las dosis. Sus efectos adversos incluyen el aumento de peso y la hipoglucemia, menos frecuentes con los nuevos análogos. La progresión de la DBT2 puede requerir el agregado temprano de insulina, aunque este suele retrasarse tanto por los pacientes como por los médicos. Se sabe que el tiempo en que persisten los valores altos de HbA1c se correlaciona con la aparición de complicaciones macrovasculares y microvasculares; incluso, una vez corregido el control glucémico el riesgo se mantiene por un tiempo (fenómeno de «herencia metabólica»).

Inicio o intensificación insulínica como tercer paso

Si el control glucémico no se logra con 2 agentes, es necesario iniciar o intensificar el tratamiento con insulina, para alcanzar niveles de HbA1c < 7%. Si los valores reales no difieren demasiado de este objetivo, se puede agregar un tercer HGO. Agonistas de los receptores de GLP-1 e inhibidores de DPP-4 Fisiología de las incretinas y consecuencias en el tratamiento de la DBT2 El GLP-1 es secretado por las células L del intestino luego de una ingesta y estimula la secreción de insulina en forma dependiente de la glucosa, lo que explica su escasa asociación con la aparición de hipoglucemia. También reduce la secreción de glucagón, retrasa el vaciado gástrico y promueve la sensación de saciedad. El efecto de las incretinas es menor en los pacientes con DBT2. Los agonistas del receptor del GLP-1 (como exenatida y liraglutida) logran niveles farmacológicos de estimulación superiores a los de la acción de la hormona nativa sola, y los inhibidores de la DPP-4 evitan la degradación del GLP-1 y son menos potentes, pero no retrasan el vaciado gástrico ni promueven la saciedad; su efecto sobre el peso es neutro, en oposición a los agonistas del receptor del GLP-1, que se asocian con un descenso de peso. Los efectos adversos gastrointestinales son más frecuentes con estos últimos. Los agonistas del receptor de GLP-1 son una buena opción cuando se desea un descenso ponderal o la hipoglucemia es un riesgo importante. Se considera la respuesta terapéutica como la disminución de la HbA1c un 1% y un descenso de peso > 3% en 6 meses.

Exenatida y liraglutida: eficacia hipoglucemiante, pérdida de peso, hipoglucemia y tolerabilidad

Agonistas del receptor de GLP-1 como opción para el segundo paso

La exenatida, como monoterapia en la DBT2, en dosis de 5 a 10 µd 2 veces por día logró reducciones de la HbA1c de 0.7% a 0.9% y de peso de 2.8 a 3.1 kg; se asoció con hipoglucemias menores en un 4% a 5% de los casos; con náuseas en un 4%, con vómitos en un 0% a 3% y con diarrea en un 0% a 3% de los pacientes. Los resultados al combinarse con MET o SU fueron similares, salvo en el caso de la hipoglucemia, ya que hubo más casos en los tratados con SU (ninguno fue grave), al igual que de náuseas (36% a 51% contra 3% a 13% como monoterapia). Los beneficios se mantuvieron al año de tratamiento.

La liraglutida como monoterapia se asoció con descensos de HbA1c de 0.8% a 1.1% y de peso de 2 a 2.4 kg; con una frecuencia de hipoglucemias de 8% a 12%, de náuseas de 28% a 29%, de vómitos de 9% a 12%, y de diarrea de 16% a 19%. Al combinarse con MET o SU, los beneficios adicionales fueron similares, pero con SU no se vieron descensos ponderales y hubo más hipoglucemias. Para reducir el riesgo de hipoglucemias al combinar con SU se recomienda reducir a la mitad la dosis de esta.

Antagonistas del receptor de GLP-1 como tercer paso

Al agregar exenatida a un tratamiento previo con TZD, con MET o sin ella, se vieron descensos de HbA1c de 0.9%, de peso de 1.75 kg, e hipoglucemias en el 10.7% de los casos. En combinación con MET y SU hubo mayor frecuencia de hipoglucemias (19% a 27.8%).

En un estudio que comparó el agregado de exenatida con el de insulina glargina, el primero limitó más las variaciones glucémicas posprandiales, produjo mayor descenso ponderal, pero más frecuencia de efectos gastrointestinales.

La liraglutida, con MET y TZD, redujo la HbA1c un 1.5%, el peso en 1-2 kg, y se asoció con hipoglucemias en un 8% a 9%, y náuseas en un 29% a 24% en el primer mes. Con MET y SU, el descenso de HbA1c fue de 1.33% y el de peso de 1.4 kg respecto del placebo y de 3.4 kg respecto de la insulina glargina; la frecuencia de episodios de hipoglucemia fue de 27%, la de náuseas de 14%, la de vómitos de 6% y la de diarrea de 10%. Al comparar el agregado de exenatida con el de liraglutida a MET, con SU o no, hubo mayores descensos de HbA1c, menos hipoglucemias y mejores valores de glucemia en ayunas con liraglutida.

Inhibidores de la DPP-4

Estos agentes se administran por vía oral 1 a 2 veces por día. El NICE los recomienda para un segundo o tercer paso del tratamiento de la DBT2, en caso de contraindicación o intolerancia a SU o si hay alto riesgo de hipoglucemia.

Reducen moderadamente la HbA1c, tienen efecto neutro sobre el peso y no se asocian con hipoglucemia; los perfiles de seguridad de los distintos integrantes de esta clase pueden diferir.

La sitagliptina como monodosis (25-200 mg/d) logra reducciones de HbA1c de 1.1%, con una frecuencia de hipoglucemia de hasta 1.8% y se asoció con infecciones respiratorias altas en el 2.9% a 8.8%. Agregada a MET o TZD los resultados fueron similares. Al comparar el agregado a MET de sitagliptina con el de exenatida, la disminución de la glucemia en ayunas fue similar, pero la glucemia posprandial se redujo más con sitagliptina. Respecto de la liraglutida, al combinarse con MET, los descensos en la HbA1c y en el peso fueron mayores con esta, aunque también la frecuencia de náuseas.

La vidagliptina se administra en 2 dosis diarias. En dosis de 50 a 100 mg/d como monoterapia logra reducciones de HbA1c de 0.5% a 1.1%; los efectos adversos más frecuentes son rinofaringitis (4.7% a 11.3%) y cefaleas (3.2% a 7.6%). Combinado con otro HGO, los efectos son semejantes.

En el caso de la saxagliptina, las reducciones de HbA1c fueron de 0.5% a 0.9%, y la frecuencia de hipoglucemia de 5.2% como monoterapia, de 0.5% a 0.6% con MET, de 2.7% a 4.1% con TZD y de 13.3% a 14.6% con SU. Los efectos adversos más comunes fueron rinofaringitis, infecciones respiratorias altas y cefaleas (todos entre 5% y 10%).

Beneficios adicionales de los tratamientos basados en incretinas

Los agonistas del receptor del GLP-1 tendrían efectos positivos sobre la presión arterial y el perfil lipídico, además de diversos marcadores de riesgo CV, como proteína C reactiva. Estos estarían mediados por acciones directas sobre los receptores cardíacos y su efecto natriurético y en general se observaron luego de > 3 años de seguimiento.

Los agonistas del receptor de GLP-1 mejoraron determinados índices que representan la función de las células beta, como el HOMA-B y la relación proinsulina:insulina y proinsulina:péptido C, pero se requiere más investigación.

La seguridad de los tratamientos basados en incretinas

Se han informado casos de pancreatitis aguda tanto con los agonistas del receptor del GLP-1 como con los inhibidores de DPP-4, pero el riesgo de esta complicación es 3 veces mayor en los pacientes con DBT2. La exenatida y la sitagliptina estimularían la replicación de células ductales y la MET parece contrarrestar este efecto.

Los agonistas del receptor del GLP-1 pueden generar anticuerpos que no parecen tener relevancia clínica. La expresión de DPP-4 en los linfocitos sugiere la necesidad de vigilar los efectos de los inhibidores de DPP-4 sobre la inmunidad (se informó una asociación con rinofaringitis y otras infecciones respiratorias altas).

Dado que la exenatida se elimina por esa vía, se desaconseja su uso en los pacientes con depuración de creatinina (DCr) < 30 ml/min o en diálisis, y usarlo con precaución en aquellos con DCr entre 30 y 50 ml/min. También podría aumentar el RIN en los pacientes tratados con warfarina. La farmacocinética de la liraglutida no parece relacionarse con el grado de DCr, aunque la experiencia es limitada. El uso de sitagliptina se desaconseja en presencia de DCr < 50 ml/min, aunque puede disminuirse la dosis. La vildagliptina debe evitarse en los pacientes con insuficiencia renal o hepática. No se identificaron interacciones medicamentosas significativas con los agentes mencionados, pero sí con la saxaglitpina, ya que interactúa con CYP 3A4 y 3A5; se recomienda reducir su dosis ante el uso concomitante de inhibidores de esas enzimas (ketoconazol, atazanavir, telitromicina o nefazadona). Si bien los agonistas del receptor de GLP-1 provocaron hiperplasia, adenomas y adenocarcinomas de células C de tiroides en estudios con roedores; esto no se detectó en los primates. No se recomienda la determinación habitual de calcitonina en quienes los reciben. Papel de las terapias basadas en incretinas en la práctica Estos agentes no se recomiendan como tratamiento inicial de la DBT2. Tanto la ADA/EASD como el NICE los sugieren para la intensificación del tratamiento (paso 2), especialmente en pacientes con riesgo de hipoglucemia u obesos. Si no se logra un descenso de los valores de HbA1c de 0.5%, se considera que existe falta de respuesta y se los debe interrumpir. Como ventajas respecto de otros tratamientos se cuentan la mayor durabilidad de su eficacia, su asociación con menos efectos adversos, pero la desventaja es el costo. Como elección para el tercer paso, el NICE recomienda los agonistas del receptor de GLP-1 en los pacientes obesos (índice de masa corporal > 35 kg/m2). Las ventajas de los agonistas del receptor de GLP-1 frente a la insulina son la necesidad de una inyección diaria, la falta de requerimientos de titulación, el descenso ponderal y la baja frecuencia de hipoglucemia. En caso de que el paciente ya reciba inhibidores de DPP-4, estos deberían interrumpirse.

Conclusiones

La progresión de la DBT2 hace necesaria la intensificación del tratamiento para compensar la pérdida de función de las células beta. Tanto los agonistas del receptor de GLP-1 como los inhibidores de DPP-4 producen reducciones significativas de HbA1c (más notables los primeros), tienen bajo riesgo de hipoglucemia y su efecto sobre el peso es beneficioso con los primeros o neutro con los segundos. No producen interacciones farmacológicas relevantes y podrían mejorar la función de las células beta. Faltan investigaciones para corroborar los efectos de los agonistas del receptor de GLP-1 sobre diversos marcadores de riesgo CV.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología