Analizan el Papel de los Mecanismos de Respuesta Inflamatoria en la Génesis y Progresión de la Retinopatía Diabética

• AUTOR : Zhang W, Liu H, Caldwell R y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Inflammation and Diabetic Retinal Microvascular Compliccations
• CITA : Journal of Cardiovascular Disease Research 2(2):96-103, Abr 2011
• MICRO : La retinopatía diabética es una de las complicaciones más comunes de la diabetes. Una gran variedad de mecanismos inflamatorios estarían involucrados en la génesis de las alteraciones microvasculares (hemorragias, exudados, aumento de la permeabilidad vascular y neovascularización) que aparecen en la retina de los pacientes con diabetes.

Introducción

La retinopatía diabética (RD) es una de las complicaciones más frecuentes de la diabetes y es la principal causa de ceguera en la población económicamente activa de los países industrializados.

Se estima que la diabetes afecta actualmente a casi 285 millones de personas en todo el mundo, y se espera que este número alcance los 438 millones para 2030. Alrededor del 25% de los pacientes con diabetes tipo 1 tiene signos de retinopatía luego de 5 años de evolución de la enfermedad. Este porcentaje se incrementa al 60% después de los 10 años, y se calcula que, transcurridos 25 años de enfermedad, el 97% de los pacientes tendrán retinopatía. Por su parte, los pacientes con diabetes tipo 2 ya pueden presentar signos de esta complicación al momento del diagnóstico, y el 60% tendrá algún tipo de retinopatía luego de 20 años.

El control glucémico y de la presión arterial, así como la terapia hipoglucemiante, han demostrado beneficios en la reducción de la incidencia y progresión de la RD. Asimismo, la fotocoagulación con láser y la vitrectomía continúan siendo las dos estrategias terapéuticas convencionales para el edema macular y la retinopatía proliferativa, entidades que comprometen gravemente la visión. Por su parte, los inhibidores del factor de crecimiento vascular endotelial (bevacizumab, ranibizumab, pegaptanib), combinados con la fotocoagulación con láser, representan una nueva terapia para reducir el edema macular e inducir la regresión de la neovascularización.

A pesar de estos avances, el tratamiento de la RD sigue siendo un importante desafío clínico, y el número de pacientes que la sufren continúa en aumento. Por lo tanto, aún se requieren nuevas terapias para esta enfermedad. La presente revisión hace hincapié en el papel de la inflamación sobre las complicaciones microvasculares que se producen en la retina de los pacientes con diabetes.

Características inflamatorias de la retinopatía diabética

La RD es una de las complicaciones microvasculares de la diabetes. Las alteraciones vasculares en el estadio temprano de la enfermedad incluyen alteraciones en el flujo sanguíneo, muerte de los pericitos retinianos, engrosamiento de la membrana basal y ligero incremento en la permeabilidad vascular. A medida que progresa la enfermedad, se producen importantes alteraciones en las estructuras vasculares, entre las que pueden encontrarse microaneurismas, hemorragias puntiformes, exudados algodonosos, venas «arrosariadas» y asas vasculares. Estas alteraciones se producen en la etapa no proliferativa de la RD, en la cual la disminución de la agudeza visual es causada, principalmente, por el edema macular, consecuencia del incremento en la permeabilidad vascular. En la etapa proliferativa, se genera neovascularización de la superficie retiniana, con la consiguiente aparición de hemorragias y desprendimiento de retina debido a la fragilidad de los neovasos, lo cual puede provocar una importante pérdida de visión e, incluso, ceguera. Aunque se desconocen los mecanismos por los cuales se producen las complicaciones microvasculares de la diabetes en la retina, se ha demostrado que las características de la RD son compatibles con un cuadro inflamatorio subclínico crónico.

La inflamación constituye una defensa del organismo frente a la presencia de patógenos, además de ser fundamental en la cicatrización de heridas. Sin embargo, un proceso inflamatorio excesivo o no controlado puede causar lesión de los tejidos.

Un incremento significativo en la concentración de citoquinas, quimioquinas proinflamatorias y moléculas de adhesión ha sido encontrado en el vítreo, la retina y el plasma de pacientes con diabetes. Asimismo, este incremento ha sido asociado con un aumento en el reclutamiento de leucocitos a la retina: se ha descripto un incremento significativo en el número de neutrófilos en los vasos retinianos y coroideos de pacientes con diabetes. Esta información señala que la RD cuenta con todas las características de una enfermedad inflamatoria, y se ha sugerido un proceso inflamatorio crónico de bajo grado para esta afección. Sin embargo, aún se desconoce el mecanismo exacto por el cual la diabetes causa este tipo de reacción inflamatoria en ausencia de patógenos.

Mecanismos de inflamación retiniana

La hiperglucemia, la hipertensión arterial y la dislipidemia son factores de riesgo para la RD. Estos factores han demostrado generar inflamación mediante una serie de mecanismos, entre los que se incluye el estrés oxidativo, la activación del factor de transcripción kappa B (NF-kB), la desregulación de la óxido nítrico sintasa (NOS) y la formación de productos de glucosilación avanzada (PGA).

El estrés oxidativo se produce cuando existe una producción excesiva de especies reactivas del oxígeno (ROS) o una alteración de los sistemas antioxidantes. En la diabetes, las altas concentraciones de glucosa intracelular dan como resultado una sobreproducción de ROS por parte de las mitocondrias, lo cual lleva a una alteración en el equilibrio de los sistemas prooxidante y antioxidante endógenos que conduce al estrés oxidativo. Por su parte, la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) oxidasa también constituye una importante fuente de ROS en la diabetes, y un incremento significativo de su actividad ha sido descripto en pacientes con esta enfermedad.

Las ROS representan importantes moléculas de señalización intracelular en la cascada inflamatoria y juegan un papel esencial en la expresión de genes inflamatorios, ya que activan factores de transcripción, tales como el NF-kB. Se ha descripto un incremento en la actividad de este factor de transcripción en la retina de pacientes con diabetes y se ha postulado que su activación tendría un papel fundamental en la inflamación retiniana inducida por dicha enfermedad.

Además de la relación con el estrés oxidativo, la inflamación vascular que genera la diabetes tiene una estrecha relación con el óxido nítrico, factor que interviene en la regulación de la dilatación e inflamación vascular. La vía de la NOS se ve alterada en la diabetes, lo cual contribuye, en gran medida, con la patogénesis de la RD. A este respecto, las ROS generadas por la NADPH oxidasa o por las mitocondrias pueden reaccionar con el óxido nítrico y disminuir su biodisponibilidad, lo cual reduce la dilatación vascular e incrementa la adhesión leucocitaria y la agregación plaquetaria. Este mecanismo genera inflamación. Asimismo, la NOS también puede ser una fuente importante de ROS cuando se produce su «desacoplamiento» (la enzima genera superóxido en lugar de óxido nítrico debido a una limitación en el sustrato L-arginina).

Asimismo, los PGA derivados de la hiperglucemia también desempeñan una importante función en la inflamación retiniana de la RD. Estos productos se forman por glucosilación no enzimática y oxidación de los grupos amino de proteínas, lípidos y ácido desoxirribonucleico. Este proceso se ve acelerado en la diabetes debido a la presencia de una glucosa elevada y del estrés oxidativo.

Por lo tanto, múltiples mecanismos participarían en la génesis de la inflamación retiniana inducida por la diabetes. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que dicha inflamación no es consecuencia directa de estos mecanismos, sino que estos activan, a su vez, otros mecanismos inflamatorios. Por ejemplo, el estrés oxidativo es causa pero, también, consecuencia de la inflamación.

La inflamación en la génesis y progresión de la retinopatía diabética

La inflamación causa un aumento de la permeabilidad vascular. Las citoquinas y quimioquinas inflamatorias actúan sobre las proteínas de unión del endotelio retiniano y provocan su desorganización y redistribución, lo cual conduce a la ruptura de la barrera hematorretiniana con la consiguiente extravasación de los componentes plasmáticos, responsable del edema retiniano. El factor de necrosis tumoral alfa jugaría un papel fundamental en este mecanismo. Asimismo, los leucocitos reclutados por el proceso inflamatorio también cumplen una función importante en el aumento de la permeabilidad vascular, dado que alteran las proteínas de unión endotelial, liberan citoquinas, incrementan la producción de ROS y generan oclusión y lesión vascular.

Igualmente, la degeneración y oclusión de los vasos retinianos es una característica típica de la RD. Los mecanismos que conducen a la degeneración capilar pueden tener relación con la muerte de células endoteliales inducida por las citoquinas inflamatorias, aunque también pueden estar asociados con la presencia de leucostasis (incremento de la adhesión de los leucocitos en los vasos retinianos).

Por último, la inflamación también está involucrada en la neovascularización patológica de la RD. La inflamación crónica constituye un factor fundamental para el estímulo de la angiogénesis. Los leucocitos reclutados por las citoquinas inflamatorias liberan factores angiogénicos e incrementan la actividad de las metalopeptidasas de la matriz, lo cual estimula la angiogénesis y la consiguiente formación de neovasos.

Conclusiones

Aunque no es posible identificar un patógeno en la retina de los pacientes con diabetes, la RD comparte todas las características que son comunes a la inflamación, es decir, incremento en las moléculas inflamatorias en la retina, el vítreo y el plasma, reclutamiento de leucocitos y edema tisular. Estos cambios se producen por trastornos generados por la diabetes, tales como el estrés oxidativo, la desregulación de la vía de la NOS, la formación de PGA y la activación del NF-kB.

La inflamación es actualmente reconocida como un importante factor en la patogénesis de la RD, por lo que un gran número de estudios han sido diseñados con el fin de bloquear moléculas inflamatorias específicas relevantes en la génesis de este tipo de retinopatía. Por ejemplo, el infliximab, un anticuerpo monoclonal neutralizante del factor de necrosis tumoral alfa, ha demostrado mejorar la agudeza visual y reducir el espesor macular en pacientes que no respondieron a la fotocoagulación con láser.

A pesar del rápido progreso en este campo, aún quedan muchos interrogantes que deben ser esclarecidos antes de encontrar una terapia antiinflamatoria eficaz para el tratamiento de la RD. Entre estos interrogantes se destaca por qué la reacción inflamatoria que se produce en otras enfermedades no afecta a la retina, como sucede en la diabetes, o por qué la diabetes tipo 1 tiene mayor incidencia de RD que la diabetes tipo 2. Asimismo, se desconoce la función específica de muchas de las moléculas inflamatorias involucradas en los mecanismos descriptos previamente, información que es de vital importancia a la hora de elegir una molécula como objetivo farmacológico. Por lo tanto, aún se requieren más estudios para poder resolver estas cuestiones y brindar así nuevas terapias para la RD.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología