La Ipragliflozina como Posible Alternativa Terapéutica en la Diabetes Mellitus Tipo 2

• AUTOR : Veltkamp S, Kadokura T, Krauwinkel W, Smulders R
• TITULO ORIGINAL : Effect of Ipragliflozin (ASP1941), a Novel Selective Sodium-Dependent Glucose Co-Transporter 2 Inhibitor, on Urinary Glucose Excretion in Healthy Subjects
• CITA : Clinical Drug Investigation 31(12):839-851, 2011
• MICRO : Los autores sostienen que la ipragliflozina, inhibidora selectiva del cotransportador de glucosa dependiente de sodio 2, es un fármaco independiente de la insulina adecuado para el tratamiento de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2, dado que aumenta la excreción urinaria de glucosa de forma dependiente de la dosis sin afectar los niveles de glucemia.

Introducción

Dado que la mayoría de las opciones terapéuticas para la diabetes mellitus tipo 2 incluyen fármacos que actúan por un mecanismo dependiente de la insulina y no todos los pacientes logran alcanzar o mantener las metas de glucemia propuestas e, incluso, experimentan efectos adversos como hipoglucemia y ganancia de peso, los autores consideran que es esencial encontrar nuevas estrategias para controlar la hiperglucemia con sustancias que actúen independientemente de la insulina.

Los riñones cumplen un papel crucial en la regulación de la glucemia mediante la gluconeogénesis y la reabsorción y excreción de glucosa. Un individuo normal filtra diariamente alrededor de 1 000 mmol de glucosa plasmática, de los cuales más del 99% se reabsorbe a través de los cotransportadores de glucosa dependientes de sodio (CGDS). El CGDS2 es un transportador de glucosa de alta capacidad y baja afinidad, localizado en el túbulo proximal, responsable del 90% de la reabsorción de glucosa en los riñones, con el 10% restante reabsorbido por CGDS1, transportador de glucosa y galactosa de alta afinidad y baja capacidad.

Estudios previos demostraron una correlación positiva entre el grado de expresión de CGDS2 y la glucemia en la diabetes. La inhibición del CGDS2 aumenta la excreción de glucosa por la orina y podría así reducir los niveles de glucemia en los pacientes con diabetes tipo 2. Aun más, la pérdida de calorías debido a la mayor excreción de glucosa podría llevar a la reducción de peso corporal. Dado que la inhibición del CGDS2 actúa independientemente de la insulina, el riesgo de hipoglucemia es bajo.

La ipragliflozina (ASP1941) es un nuevo inhibidor selectivo del CGDS2 desarrollado para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Se demostró su eficacia, ya sea como monoterapia o en combinación con metformina o pioglitazona, en el control de los niveles de glucemia mediante el aumento de la excreción urinaria de glucosa (EUG) en diversos modelos de animales con diabetes. Estos estudios preclínicos también indicaron que la ipragliflozina se asocia con menor riesgo de hipoglucemia, menor excreción urinaria de albúmina y mayor contenido de insulina pancreática en los ratones diabéticos. También, se demostró que este agente no inhibe significativamente las enzimas del sistema enzimático citocromo P450 (CYP), lo cual reduce la probabilidad de interacciones con fármacos que sean sustratos del CYP.

El presente estudio de dosis múltiple ascendente se realizó para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y farmacodinamia de ipragliflozina en sujetos sanos.

Métodos

Los participantes por incluir eran hombres y mujeres sanos de 18 a 55 años con un peso corporal de 60 a 100 kg y un índice de masa corporal (IMC) de 20 a 30 kg/m2. Los criterios de exclusión fueron: antecedentes de diabetes, glucemia en ayunas > 115 mg/dl, hemoglobina glicosilada A1c > 6.2%, presencia de glucosuria y proteinuria, antecedentes de enfermedades clínicamente significativas o concurrentes y desviaciones significativas de los parámetros normales en el examen físico, electrocardiograma o estudios de laboratorio. No se incluyeron a las mujeres que amamantaban, embarazadas o con potencial fértil sin método de barrera para la anticoncepción.

El diseño del estudio fue aleatorizado, controlado con placebo, a doble ciego, secuencial y de dosis múltiples ascendentes. La ipragliflozina o el placebo se administraron por vía oral como una dosis única el día 1 y como dosis múltiples una vez por día desde el día 5 hasta el día 14 (10 días). Las dosis investigadas fueron de 5, 30, 100, 300 y 600 mg, de las cuales la dosis de 100 mg incluyó tanto a hombres como mujeres para evaluar el efecto según el sexo, mientras que para las otras dosis se incluyeron solamente a hombres. Cada cohorte estuvo compuesta por ocho sujetos, de los cuales seis recibieron ipragliflozina y dos recibieron placebo (n=48). Si una dosis (comenzando por la más baja) era segura y bien tolerada, se pasaba a evaluar la siguiente dosis mayor. En los días 1 y 14, la sustancia en estudio se administró luego de 9 horas de ayuno. El resto de los días se tomó 30 minutos después de un desayuno estándar. Se tomaron muestras de sangre y orina para análisis de ipragliflozina y glucosa en los días 1 y 14 antes de administrar el fármaco y 96 horas después de hacerlo.

La valoración de la seguridad y tolerabilidad incluyó el examen físico, frecuencia del pulso, presión arterial, electrocardiograma, muestras de sangre para hematología y bioquímica, y de orina para análisis, así como la naturaleza, frecuencia y gravedad de los efectos adversos (EA).

Para la farmacocinética se tomó en cuenta la concentración plasmática máxima (Cmáx), el área bajo la curva de concentración plasmática en función del tiempo (ABC), el tiempo hasta lograr la Cmáx (tmáx), la vida media de eliminación (t1/2), la depuración total aparente del plasma luego de la administración oral (Dep/A), la cantidad acumulada de fármaco excretado sin metabolizar por orina (Ce), la depuración renal (DepR) y, luego de múltiples dosis, el índice de acumulación (Iac). Las mediciones farmacodinámicas incluyeron la glucemia, la EUG y el peso corporal, así como la medición del ABC de la glucemia desde el tiempo cero hasta las 24 horas (ABC24).

Resultados

Un total de 48 sujetos integraron y completaron el estudio, con un promedio de edad de 22.3 a 38.2 años, entre los que formaban las cohortes de ipragliflozina, y de 38.1 años, entre los que tomaron placebo. En la cohorte tratada con la dosis de 100 mg de ipragliflozina, el promedio de edad de las mujeres (24.8 años) fue considerablemente menor al promedio de edad de los hombres (38.2 años). El promedio del IMC varió de 21.9 a 26.8 kg/m2 entre las cohortes que tomaron la sustancia en estudio y fue de 24.4 kg/m2 en el grupo que recibió placebo. El promedio del IMC fue comparable entre los hombres y las mujeres de la cohorte con 100 mg de ipragliflozina. De todos los sujetos, un 87.5% eran caucásicos, 6.3% asiáticos, 4.2% afroamericanos y 2.1% con etnicidad no especificada.

Se observó que la ipragliflozina fue segura y bien tolerada en los individuos sanos luego de las administraciones únicas y múltiples hasta la dosis más alta (600 mg). Se informaron EA en 23 de 36 (63.9%) personas que recibieron el agente en cuestión y en 8 de 12 (66.7%) de los que tomaron placebo. La incidencia de estos EA no pareció estar relacionada con la dosis y el sexo, y todos fueron de baja gravedad, salvo un EA moderado (síncope vasovagal) en un sujeto que recibió placebo. Las reacciones más importantes incluyeron trastornos gastrointestinales, cefaleas y un caso de erupción cutánea, que no se consideró relacionada con el fármaco en estudio, salvo un caso que sucedió en un hombre tratado con 600 mg de ipragliflozina. Un posible EA renal relacionado con el fármaco fue la poliaquiuria, informada por un sujeto que recibió 300 mg de ipragliflozina. No hubo episodios de hipoglucemia, interrupción del tratamiento por EA, ni casos de EA graves o muerte.

Respecto de la farmacocinética, ipragliflozina se absorbió rápidamente y la Cmáx se obtuvo dentro de las 2.3 horas de la administración. En general, la mediana del tmáx de todas las cohortes con ipragliflozina fue de 1.3 (1.0 a 1.5) horas luego de la primera dosis y de 1.3 (1.0 a 2.3) horas luego de la última dosis. No se comprobaron cambios estadísticamente significativos en el promedio del Cmáx y del AUC para ipragliflozina luego de la primera y última dosis para cada nivel de dosis. El aumento en la Cmáx de ipragliflozina fue discretamente menos proporcional a la dosis luego de la administración única y múltiple, y el AUC aumentó de forma proporcional a la dosis luego de la administración única y múltiple. La ipragliflozina no se acumuló significativamente luego de la administración múltiple durante 10 días en comparación con una dosis única. El promedio ± DS de la t1/2 para todas las cohortes que tomaron ipragliflozina fue de 11.7 ± 1.3 horas luego de una dosis única y de 12.2 ± 1.3 horas luego de la última dosis. El promedio ± DS de la Dep/A fue de 14.1 ± 1.1 l/horas luego de una dosis única y de 14.3 ± 1.0 l/horas luego de la última dosis. Solo una cantidad mínima de la sustancia se eliminó por orina sin metabolizar (alrededor del 1% de la dosis) con todos los niveles de dosis. No hubo diferencias en la farmacocinética entre ambos sexos, aunque solo se evaluó en la cohorte con 100 mg.

En cuanto a la farmacodinamia, no hubo cambios significativos desde el inicio en el ABC24 de la glucemia en ninguno de los grupos de tratamiento luego de la dosis única y múltiple. La EUG acumulativa aumentó significativamente a mayores dosis de ipragliflozina luego de la dosis única y múltiple.

No hubo indicios de efecto alguno del fármaco activo sobre el volumen urinario, tanto a dosis únicas como múltiples, aunque se trata de un dato que debe ser tomado con cuidado según los autores, ya que no se controló la ingesta de líquidos en el estudio.

El tratamiento con ipraglifozina en todos los niveles de dosis no afectó los niveles de glucemia en comparación con placebo en los sujetos sanos.

Discusión

El presente estudio demostró que ipragliflozina es segura y bien tolerada luego de una dosis única y un esquema de 10 días de dosis diarias hasta un nivel de dosis de 600 mg. La administración de este agente implicó un aumento de la glucosuria de forma rápida y dependiente de la dosis, mediante la inhibición de la absorción renal de glucosa, con una EUG resultante de hasta 59 g/día luego de múltiples dosis, sin cambios clínicamente relevantes en los niveles de glucemia.

La administración repetida de ipragliflozina no se asoció con un aumento en el número de sujetos con EA o en la cantidad total de EA. No hubo eventos de hipoglucemia y no se detectaron cambios clínicamente significativos en los parámetros de función renal, como tampoco hubo casos de infecciones del tracto urinario o genital, que suelen ser un problema potencial durante el tratamiento con inhibidores del CGDS2.

La ipragliflozina tiene una unión C-glucosídica, que confiere resistencia a la degradación por beta-glucosidasas en el tracto gastrointestinal, según lo observado en estudios previos. El perfil de absorción rápida, con un promedio de t1/2 de alrededor de 12 horas, permite inferir que este fármaco es adecuado para un tratamiento prolongado con dosis diarias por vía oral.

La administración de ipragliflozina se relacionó con un aumento de la EUG dependiente de la dosis en los sujetos sanos luego de la dosis única y múltiple, lo que concuerda con estudios preclínicos en ratones normales y diabéticos. La dosis de 300 mg o más implicó una EUG de alrededor de 70 g/día luego de una dosis única y de 59 g/día luego dosis múltiples, lo que sugiere que la reabsorción de glucosa por el CGDS2 se inhibió hasta un 40%, asumiendo que se filtran 180 g de glucosa en los riñones por día.

Según los autores, la razón por la cual el aumento en la EUG fue algo mayor con una única dosis que con varias podría radicar en que se alcanza un estados estable en el cual tanto la glucosa como la sustancia se ligan al CGDS2, y el aumento en la EUG será algo menor en comparación a la primer dosis.

Conclusiones

Los autores finalizan con el concepto de que la ipragliflozina es un novedoso inhibidor selectivo del CGDS2, seguro y bien tolerado luego de una dosis única o de 10 días de múltiples dosis en sujetos sanos. Se absorbe rápidamente luego de la administración por vía oral y el AUC aumenta en forma proporcional a la dosis. Incrementa la EUG de una forma dependiente de la dosis, sin afectar los niveles de glucemia, características que la convierten en un fármaco independiente de la insulina y adecuado para el tratamiento de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología