Estudian los Efectos del Ezetimibe sobre los Lípidos en los Pacientes con Diabetes Tipo 2

• AUTOR : Bozzetto L, Annuzzi G, Rivellese AA y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Ezetimibe Beneficially Influences Fasting and Postprandial Triglyceride-Rich Lipoproteins in Type 2 Diabetes
• CITA : Atherosclerosis 217(1):142-148, Jul 2011
• MICRO : En los pacientes con diabetes tipo 2, el tratamiento con ezetimibe más simvastatina durante 6 semanas influye positivamente sobre el perfil de las lipoproteínas, en ayunas y en estado posprandial, al favorecer la producción de quilomicrones reducidos en colesterol y de partículas de muy baja densidad, menos aterogénicas.

Introducción

La dislipidemia posprandial, un hallazgo que caracteriza la diabetes tipo 2 (DBT2), representa un factor importante de riesgo cardiovascular. El aumento de los remanentes de quilomicrones ricos en colesterol es la alteración de mayor influencia adversa porque dicha fracción puede alcanzar el subendotelio e inducir cambios ateroscleróticos. Los pacientes con DBT2 tienen, además, aumento de los quilomicrones en ayunas y sus vasos están permanentemente expuestos a partículas muy aterogénicas. Por el momento no se comprenden con precisión los mecanismos que participan en el incremento posprandial y en ayunas de las lipoproteínas generadas en el intestino; sin embargo, la menor depuración en asociación con la competencia por la lipoproteinlipasa y la menor actividad de la enzima en los pacientes con DBT2 podrían ser dos de los mecanismos involucrados. La mayor producción de lipoproteínas intestinales en relación con la mayor absorción de colesterol y con la resistencia a la insulina en el aparato digestivo son otras explicaciones posibles. De hecho, un estudio demostró que en los pacientes con DBT2 la mayor secreción y el menor catabolismo se asocian con la acumulación excesiva de lipoproteínas ricas en Apolipoproteína (Apo) B-48.

El ezetimibe es un hipolipemiante que inhibe selectivamente la absorción intestinal del colesterol; sobre todo cuando se utiliza en combinación con estatinas, provoca una reducción importante del colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) y disminuye el contenido de colesterol en los quilomicrones. Asimismo, desciende la disponibilidad de colesterol para la producción hepática de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), lo cual genera VLDL reducidas en colesterol, menos aterogénicas. Sin embargo, estas propiedades han sido poco estudiadas y los trabajos en animales y en seres humanos mostraron resultados contradictorios. Para los pacientes con DBT2 se dispone de mucha menos información aún.

En el presente estudio aleatorizado, controlado con placebo, a doble ciego y cruzado se analizaron los efectos del tratamiento con ezetimibe más una estatina durante 6 semanas sobre las lipoproteínas ricas en triglicéridos, originadas en el hígado y el intestino, en ayunas y en el período posprandial en pacientes con DBT2.

Pacientes y métodos

La investigación abarcó 12 hombres y 3 mujeres posmenopáusicas de 55 años en promedio con DBT2 bien controlada (niveles de hemoglobina glucosilada de 6.6% en promedio). Los participantes no tenían indicios de neuropatía, gastroparesia u otras complicaciones diabéticas y presentaban niveles de LDLc > 130 mg/dl y triglicéridos < 400 mg/dl. Dos pacientes sólo controlaban la diabetes con dieta, mientras que los 13 restantes recibían metformina. Después de una fase inicial de 3 semanas sin hipolipemiantes, los participantes fueron asignados al azar a tratamiento con ezetimibe en dosis de 10 mg por día más 20 mg diarios de simvastatina (E/S) o a placebo más 20 mg de simvastatina por día (P/S) durante 6 semanas. Después de 6 semanas sin tratamiento, pasaron al esquema opuesto por otras 6 semanas. Al comienzo y al final de cada fase se determinó la concentración plasmática de colesterol, triglicéridos, colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc) y LDLc. Además, al finalizar cada período, los participantes consumieron una comida rica en grasas (944 kcal, 31% de las calorías en forma de hidratos de carbono, 57% en forma de grasas, 34% como grasas saturadas y 12% en forma de proteínas). Antes y 2, 4 y 6 horas después de la ingesta se tomaron muestras de sangre para conocer los niveles de glucosa y de insulina, así como de colesterol, triglicéridos, ApoB-48, ApoB-100 y subfracciones de las lipoproteínas (estas últimas se conocieron con gradiente de densidad mediante ultracentrifugación): quilomicrones (> 400 unidades de flotación [Sf, Svedberg flotation unit]), VLDL grandes (60 a 400 Sf), VLDL pequeñas (20 a 60 Sf), lipoproteínas de densidad intermedia (12 a 20 Sf [IDL]) y lipoproteínas de baja densidad (0 a 12 Sf, [LDL]). Las lipoproteínas de alta densidad (HDL) se conocieron por precipitación. Mediante inmunoturbidimetría se determinó la concentración de ApoB-48 y ApoB-100 en el plasma y en los quilomicrones, en las VLDL grandes y pequeñas, en las IDL y en las LDL.

Se calcularon las áreas bajo la curva total (ABC) y las áreas bajo la curva incremental (ABCi); las diferencias entre los dos grupos de tratamiento se conocieron con modelos ANOVA para mediciones repetidas y pruebas de la t. Las variables sin distribución normal se transformaron en logaritmos o se analizaron con pruebas no paramétricas. Como no se observó efecto de arrastre entre ambas fases, los resultados de cada período de tratamiento se analizaron en conjunto.

Resultados

La concentración plasmática del colesterol total y del LDLc en ayunas disminuyó después de ambos tratamientos, pero la reducción fue significativamente mayor después de la terapia con E/S respecto del tratamiento con P/S (p < 0.05). Los niveles plasmáticos de los triglicéridos disminuyeron sustancialmente sólo después de la administración de E/S (p < 0.001), mientras que el HDLc no se modificó con ninguno de los esquemas de terapia.

Concentraciones plasmáticas

La concentración plasmática del colesterol en la fase posprandial fue inferior después del tratamiento con E/S, con una diferencia sustancial en el ABC (735 mg/ml respecto de 883 mg/ml por 6 horas; p < 0.001). Por el contrario, los niveles de triglicéridos no fueron estadísticamente diferentes al finalizar cada una de las fases de tratamiento (ABC 885 y 997 mg/ml por 6 horas). Los niveles de ApoB-100 fueron significativamente más bajos después del tratamiento con E/S, respecto de la terapia con P/S en ayunas (606 y 734 mg/l, respectivamente, p < 0.005) y en toda la fase posprandial (ABC de 3 591 mg/l respecto de 4 337 mg/l/6 horas, p < 0.001). No se registraron diferencias significativas en la concentración de ApoB-48 en ayunas ni en la fase posprandial, como tampoco en el ABCi para los lípidos y las apolipoproteínas.

Concentraciones de las lipoproteínas

El contenido de colesterol de los quilomicrones fue sustancialmente inferior después del tratamiento con E/S respecto de la terapia con P/S, antes de la ingesta y después de la comida rica en grasas (p < 0.05 para cada momento de evaluación), así como en términos del ABC. Los triglicéridos de los quilomicrones fueron más bajos después del tratamiento con E/S (p < 0.05 en ayunas y a las 6 horas de la ingesta), sin diferencias importantes en el ABC. El cociente entre el colesterol y los triglicéridos fue significativamente inferior al final del tratamiento con E/S respecto de la terapia con P/S (p < 0.05 en cada momento de valoración). En ayunas y luego de la ingesta, las ApoB-100 fueron indetectables. Los niveles de ApoB-48 fueron similares en ayunas, pero fueron más bajos luego de la ingesta, después del tratamiento con E/S; la diferencia fue significativa a las 4 horas (p < 0.05). El ABC para la ApoB-48 no fue estadísticamente distinto. No se observaron diferencias significativas en el ABCi para los lípidos y las ApoB.

La cantidad de colesterol de las VLDL grandes fue inferior después del tratamiento con E/S; la diferencia fue significativa a las 4 y 6 horas de la ingesta. No se observaron diferencias significativas en los niveles de los triglicéridos; el cociente entre el colesterol y los triglicéridos fue significativamente inferior después del tratamiento con E/S respecto de la terapia con P/S, antes de la ingesta y en todas las evaluaciones posprandiales. Los niveles de ApoB-48 y ApoB-100 no difirieron sustancialmente al final de ninguna de las fases de tratamiento; tampoco se observaron diferencias en el ABCi para los lípidos y las ApoB.

Los lípidos y las ApoB en las VLDL pequeñas no difirieron al final de ninguna de las fases de tratamiento, como valores puntuales o como ABC total o ABCi. El cociente entre el colesterol y los triglicéridos fue significativamente inferior después del tratamiento con E/S, en ayunas y a las 2 horas de la ingesta.

El contenido de colesterol de las IDL fue significativamente menor después del tratamiento con E/S respecto de la terapia con P/S en todos los momentos de valoración, luego de la ingesta (p < 0.05); el ABC también fue sustancialmente inferior. Como consecuencia de la reducción del contenido de colesterol, el cociente entre el colesterol y los triglicéridos disminuyó significativamente después del tratamiento con E/S, en ayunas y en la fase posprandial. Los niveles de ApoB-100 fueron más bajos luego del tratamiento con E/S (p < 0.05 a las 6 horas), con una reducción significativa en el ABC. No se registraron diferencias sustanciales en el ABCi para los lípidos y las ApoB.

El contenido de colesterol y de ApoB-100 de las LDL y el cociente entre el colesterol y los triglicéridos en las LDL fueron significativamente más bajos luego del tratamiento con E/S, en ayunas y en todos los momentos de valoración en el estado posprandial, con una reducción importante del ABC. La cantidad de colesterol y de triglicéridos en las HDL no se modificó con ninguno de los tratamientos.

Concentración plasmática de glucosa e insulina

La concentración de la glucemia fue similar en ayunas y en la fase posprandial, después del tratamiento con E/S y P/S. El ABC posprandial de la insulina fue inferior después de la terapia con E/S; la diferencia fue significativa a las 4 horas de la ingesta (p < 0.05).

Discusión

Los resultados de la presente investigación revelaron que, en los pacientes con DBT2, el tratamiento durante 6 semanas con E/S se asocia con beneficios adicionales sobre las lipoproteínas ricas en triglicéridos, en ayunas y en la fase posprandial. La administración de E/S se asoció con la reducción de los lípidos de los quilomicrones, particularmente del colesterol, antes y después de la ingesta, un fenómeno que sugiere que se forman quilomicrones reducidos en colesterol, con una disminución del número de quilomicrones circulantes (a juzgar por la menor concentración de ApoB-48 luego de la ingesta) y con un descenso de la cantidad de colesterol en las VLDL grandes. Todas estas modificaciones contribuyen a generar un patrón lipídico menos aterogénico.

El estudio fue el primero en determinar los efectos del tratamiento con E/S sobre los lípidos en pacientes con DBT2, que se caracterizan por alteraciones en la concentración posprandial de las lipoproteínas que contribuyen a mayor riesgo aterogénico. En un estudio previo en pacientes con obesidad y síndrome metabólico, el tratamiento con 10 mg de ezetimibe más 10 mg de simvastatina redujo significativamente más que la terapia con 80 mg de simvastatina la cantidad de colesterol en las lipoproteínas ricas en triglicéridos.

Posiblemente, los efectos prolongados del ezetimibe tengan que ver con la inhibición de la transferencia del colesterol de la dieta desde la luz intestinal hacia los enterocitos, al actuar sobre el transportador Nieman-Pick C1 símil 1 (NPC1L1). Más aún, los efectos observados en ayunas y en la fase posprandial seguramente obedecen a las características fisiológicas de la absorción intestinal de colesterol. Después de la ingesta, el colesterol de la dieta es captado por el borde en cepillo de las células intestinales y se libera lentamente en forma de quilomicrones. Los efectos del ezetimibe sobre la cantidad de colesterol de los quilomicrones no se observarían de inmediato sino después de varias horas, en concordancia con el «modelo en ondas» para la secreción de quilomicrones del colesterol de la dieta. Además, el ezetimibe podría modificar la absorción biliar de colesterol.

La concentración de ApoB-48 de los quilomicrones después de la ingesta, alrededor de 50% más baja luego del tratamiento con E/S, sugiere que el ezetimibe disminuye el número de partículas intestinales, como se observó en un estudio de cinética en varones con hiperlipidemia mixta. A juzgar por los resultados de otra investigación, la acción del ezetimibe sobre la cantidad de lipoproteínas intestinales podría ser particularmente importante en los pacientes con DBT2 que responden en forma específica al colesterol de la dieta con mayor producción de partículas con ApoB-48.

En el presente estudio, el ezetimibe también mejoró la sensibilidad a la insulina, tal vez en asociación con la reducción de la grasa hepática. El fármaco también podría reducir los quilomicrones en los pacientes con DBT2, en relación con la mejoría de la sensibilidad intestinal a la insulina. Sin embargo, no se puede excluir un mayor catabolismo de las partículas ApoB-48 relacionado con la mayor actividad de los receptores hepáticos para las LDL.

La cantidad de colesterol en las VLDL, las IDL y las LDL se redujo luego del tratamiento con ezetimibe: menor cociente entre el colesterol y los triglicéridos en ayunas y en la fase posprandial. En conclusión, el tratamiento con ezetimibe, además de mejorar los niveles del LDLc, modifica favorablemente el perfil de las lipoproteínas en ayunas y en la fase posprandial en los pacientes con DBT2 al favorecer la producción de quilomicrones reducidos en colesterol y de VLDL menos aterogénicas.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología