Tiazolidindionas para la Protección Renal y Cardiovascular en Pacientes Diabéticos

• AUTOR : Sarafidis P, Georgianos P, Lasaridis A
• TITULO ORIGINAL : PPAR-gamma Agonism for Cardiovascular and Renal Protection
• CITA : Cardiovascular Therapeutics 29(6):377-384, 2011
• MICRO : Las tiazolidindionas son compuestos antidiabéticos que ejercen beneficios adicionales en el riesgo cardiovascular, además de sus propiedades para disminuir los niveles de glucemia. Diversos resultados sugieren que también podrían tener efectos protectores a nivel renal.

Introducción

La diabetes mellitus (DBT) es uno de los factores de riesgo más importantes para la enfermedad cardiovascular y la principal causa de enfermedad renal en etapa terminal en varios países.

Las tiazolidindionas (TZD) son compuestos hipoglucemiantes que reducen la resistencia a la insulina, mediante la estimulación de un tipo de receptores nucleares llamados receptores activados por el factor proliferador de peroxisomas gamma (PPAR-gamma). Estos receptores desempeñan un papel fundamental en la diferenciación de los adipocitos y en el metabolismo de los lípidos y los hidratos de carbono mediante la regulación transcripcional de diversos genes. Si bien son abundantes en las células del tejido adiposo, también están presentes en células del músculo liso vascular, los macrófagos, las células endoteliales vasculares y las células renales glomerulares. Diversos resultados sugieren que las TZD, además de mejorar el control glucémico, ejercen efectos beneficiosos sobre varios componentes del síndrome metabólico y sustituyen diversos marcadores de riesgo cardiovascular; además, se ha observado que pueden proteger contra lesiones en el riñón. Por otro lado, las TZD causan efectos secundarios que han sido ampliamente documentados. Los metanálisis anteriores han asociado el tratamiento con rosiglitazona con mayor riesgo de infarto de miocardio (IAM) y muerte cardiovascular, por lo que han aumentado la incertidumbre en torno a la seguridad cardiovascular de este fármaco.

Efectos de las TZD sobre los factores de riesgo cardiovascular

Metabolismo de los lípidos

Un número considerable de estudios ha demostrado que las TZD pueden disminuir los ácidos grasos no esterificados y producir un incremento modesto en el colesterol asociado a lipoproteínas de alta y de baja densidad (LDLc), junto con un cambio en el perfil de las partículas de LDL, pequeñas y densas, hacia partículas de mayor tamaño y menos aterogénicas. Los efectos anteriores son más pronunciados con la pioglitazona. De hecho, diversos estudios demostraron que este fármaco disminuyó las concentraciones de triglicéridos, en tanto que la rosiglitazona las aumentó.

Hipertensión

Los datos clínicos sugieren que las TZD pueden reducir la presión arterial en una pequeña medida, pero significativa. Se han sugerido diversos mecanismos que podrían explicar las propiedades de estos agentes para reducir este parámetro, como la restauración de la vasodilatación endotelial, la atenuación de la hiperactividad simpática o la inhibición del aumento intracelular de calcio.

Inflamación

Actualmente, se propone que la inflamación vascular subclínica desempeña un papel importante en la aparición y la progresión de la aterosclerosis. Los estudios in vitro sugieren que las TZD pueden inhibir varias vías inflamatorias en el sistema vascular humano; asimismo, los estudios in vivo han demostrado claramente que las TZD pueden disminuir varios marcadores inflamatorios circulantes, como la proteína C-reactiva, el factor de necrosis tumoral alfa y las metaloproteinasas de la matriz 9.

Disfunción endotelial

La disfunción endotelial es considerada un precursor de la enfermedad vascular aterosclerótica y también se ha relacionado con el síndrome metabólico. Varios estudios apoyan la hipótesis que señala que las TZD pueden aumentar la producción de óxido nítrico, reducir los niveles de endotelina 1 y restaurar la vasodilatación dependiente del endotelio en un estado de resistencia a la insulina. También se ha demostrado que las TZD mejoran significativamente la respuesta del flujo circulatorio a sustancias vasoactivas en los pacientes con DBT tipo 2.

Progresión de la aterosclerosis coronaria

La progresión de la aterosclerosis coronaria, evaluada en forma directa mediante técnicas de ultrasonografía intravascular, se ha asociado con mayor riesgo de eventos cardiovasculares futuros. En el ensayo PERISCOPE se observó que la pioglitazona, en comparación con la glimepirida, redujo el porcentaje del volumen del ateroma luego de 18 meses de tratamiento.

Efectos adversos de las TZD

En ensayos clínicos aleatorizados a largo plazo se ha establecido que el tratamiento con TZD se acompaña de un aumento ponderal de aproximadamente 2 kg o más cuando se combina con sulfonilureas o insulina. Además del incremento de peso, la retención de fluidos asociada con las TZD también puede conducir a edema en los pies, pseudoanemia y deterioro de la insuficiencia cardíaca (IC) preexistente. Asimismo, los estudios clínicos han demostrado que las TZD pueden aumentar el riesgo de fracturas y la aparición de osteoporosis. El principal mecanismo propuesto para este efecto es la diferenciación preferencial, mediada por el PPAR-gamma, de las células madre mesenquimáticas en adipocitos en lugar de osteoblastos, lo que induce la adipogénesis y disminuye la formación ósea. Si bien se necesitan más estudios, el tratamiento con TZD se debe considerar un factor de riesgo para la osteoporosis, sobre todo en mujeres posmenopáusicas.

Efectos renales de las TZD

Los efectos renales de las TZD se han investigado en pacientes diabéticos con albuminuria normal o microalbuminuria. Diversos estudios mostraron que el tratamiento con TZD se asoció con una tendencia hacia la reducción de la excreción urinaria de proteínas en los pacientes con nefropatía diabética, lo que podría indicar un papel protector de las TZD a nivel renal en pacientes diabéticos con enfermedad renal avanzada.

Un metanálisis reciente de los mismos autores incluyó estudios aleatorizados de al menos 3 meses de duración en los que se compararon los efectos de la rosiglitazona y la pioglitazona en la excreción urinaria de albúmina y de proteínas frente a placebo. En los pacientes diabéticos con albuminuria normal o microalbuminuria basal, el tratamiento con TZD se asoció con reducciones significativas del 65% en la excreción urinaria de albúmina. Varios mecanismos pueden explicar estos efectos renales beneficiosos de las TZD: en primer lugar, podrían estar involucradas las acciones de varios de estos agentes a nivel sistémico, como la reducción de la glucosa en la sangre, la insulina y los valores de presión arterial. Segundo, debido a que los PPAR-gamma se han identificado en los segmentos glomerulares renales y tubulares, las TZD también pueden proteger contra la lesión renal mediante acciones directas en estos receptores a nivel de los riñones. Se ha observado que estos agentes disminuyen la expresión renal del factor transformador de crecimiento beta y otros factores de crecimiento que están involucrados en la patogénesis de la nefropatía diabética y que inhiben la proliferación celular glomerular y tubular. Tercero, se demostró que estos compuestos disminuyen la actividad del sistema renina-angiotensina y esto podría constituir un efecto protector si esta acción se extiende al sistema renal. Otras acciones locales de las TZD que pueden representar mecanismos protectores renales incluyen la reducción de los procesos inflamatorios y el estrés oxidativo a nivel de los riñones y la atenuación de la acumulación de lípidos en las células mesangiales renales.

TZD y resultados cardiovasculares

El riesgo elevado de aparición o empeoramiento de la IC se observó en todos los ensayos relevantes a gran escala que evaluaron las TZD. Un metanálisis reciente de 7 estudios aleatorizados en 20 191 pacientes con prediabetes y DBT tipo 2 demostró que el tratamiento con TZD estuvo asociado con aumento del 72% en el riesgo de presentar IC. Los autores sostienen que el deterioro de la IC debe considerarse un efecto secundario de las dos TZD que se utilizan en la actualidad, lo que ha generado indicaciones específicas en su empleo clínico diario. El tratamiento con rosiglitazona y pioglitazona debe iniciarse con cuidado, la dosis se aumenta gradualmente y, si éstas se indican en pacientes diabéticos con uno o más factores de riesgo para IC congestiva o fracción de eyección disminuida (< 40%), debe efectuarse un seguimiento estricto de estos individuos.

El primer ensayo a gran escala que evaluó los efectos de las TZD sobre los resultados cardiovasculares fue el PROactive, que comparó la pioglitazona con placebo en 5 238 pacientes con DBT tipo 2 y enfermedad aterosclerótica vascular prevalente. El tratamiento con pioglitazona generó una reducción significativa del 28% en el IAM fatal y no fatal y del 37% en el síndrome coronario agudo en el subgrupo de 2 445 participantes de la cohorte original con un IAM 6 meses o más antes de la aleatorización e inclusión en el estudio. Por el contrario, en un metanálisis de 42 estudios en los que se evaluó el efecto de la rosiglitazona en pacientes con DBT tipo 2 se demostró que este agente se asoció con un aumento del 43% en el riesgo de IAM. Si bien este ensayo tuvo varias limitaciones, obtuvo gran atención, lo que aumentó la incertidumbre en torno a la seguridad cardiovascular de este agente.

El diseño del estudio RECORD fue abierto, de no inferioridad e incluyó 4 447 pacientes con DBT tipo 2 y control glucémico inadecuado mientras recibían dosis máximas de metformina o una sulfonilurea. Los participantes fueron asignados al azar a recibir rosiglitazona adicionalmente o una combinación de metformina y una sulfonilurea. El criterio principal de valoración fue la hospitalización o la muerte por causa cardiovascular. Los resultados finales no mostraron diferencias entre la rosiglitazona y los grupos control y se cumplieron los criterios de no inferioridad. Sin embargo, a pesar de la ausencia de diferencias significativas en la mortalidad cardiovascular entre los dos grupos de estudio, se registró un número mayor de defunciones por IC en el grupo de rosiglitazona (10 contra 2), lo que confirmó el aumento del riesgo de IC anteriormente observado, atribuido a las TZD.

Según la información actual, la rosiglitazona ejerce, al menos, efectos similares en la morbilidad y la mortalidad cardiovascular total en comparación con las terapias estándares para la reducción de la glucemia. Debido a la ausencia de antecedentes que apoyen específicamente una diferencia entre las dos TZD en la incidencia de IAM, los autores sostienen que el debate en torno a la seguridad cardiovascular de la rosiglitazona debería llegar a su fin.

Conclusión

Las TZD han sido utilizadas con eficacia en el tratamiento de la DBT tipo 2 durante varios años. Los datos preclínicos y clínicos sugieren que estos hipoglucemiantes, además de reducir la glucemia, ejercen acciones beneficiosas sobre varios factores y marcadores de riesgo cardiovascular. Sin embargo, estos beneficios no se han traducido claramente en reducciones de la morbilidad y la mortalidad cardiovascular. Además, varios estudios han demostrado que las TZD pueden reducir significativamente la albuminuria en pacientes con DBT, lo que sugiere una acción protectora a nivel renal.

Los autores concluyen que, además de los estudios de seguridad cardiovascular de las TZD, es momento de realizar ensayos a largo plazo que incluyan medidas precisas de los efectos renales, para dilucidar si estos fármacos constituyen una herramienta adicional frente a la progresión de la nefropatía diabética, que aún es un desafío terapéutico importante.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología