Diagnóstico y Tratamiento de la Candidiasis Sistémica en Pacientes Inmunocomprometidos

• AUTOR : Valdivia Montero D, Guzzi Maqueda M, Galimberti R
• TITULO ORIGINAL : Expresiones Cutáneas de Candidiasis Sistémica en Pacientes Inmunosuprimidos
• CITA : Dermatología Argentina 16(5):337-343, Oct 2010
• MICRO : La candidiasis sistémica se asocia con morbilidad y mortalidad graves. Aunque infrecuentes, las lesiones cutáneas son fuertemente sugerentes y útiles para el diagnóstico. En la actualidad, las equinocandinas representan el tratamiento de elección de la candidiasis sistémica.

Introducción

La prevalencia de las infecciones fúngicas sistémicas, especialmente las asociadas con el género Candida, aumentó en los últimos años como consecuencia del mayor número de pacientes con compromiso del sistema inmunológico. Si bien Candida albicans es el patógeno más común, recientemente se han comunicado casos de candidiasis sistémica (CS) atribuibles a otras especies. Las manifestaciones clínicas de la CS son muy variables y dependen fundamentalmente del estado clínico del paciente.

En el presente artículo, los autores comunican 5 casos de pacientes inmunosuprimidos con CS y compromiso cutáneo. Cabe destacar, añaden, que el examen dermatológico oportuno es esencial en términos de diagnóstico y tratamiento.

Primer caso

El paciente, de 44 años, con antecedente de leucemia mieloide aguda, fue internado para la administración de idarubicina y citarabina. Durante el tratamiento presentó neutropenia febril sin foco; el catéter central fue retirado y se tomaron muestras para estudios microbiológicos (hemocultivos y retrocultivos). El paciente fue tratado empíricamente con piperacilina-tazobactam y amikacina. En la piel se comprobaron pápulas eritematosas múltiples de 0.5 cm de diámetro, algunas purpúricas, con centro pálido, y otras con vesículas centrales, asintomáticas. Las lesiones estaban localizadas en el cuero cabelludo, el rostro, el tronco y las extremidades. Se realizó biopsia cutánea para estudio histológico y cultivos para bacterias y hongos. El paciente continuó febril y presentó deterioro de la funcionalidad renal, motivo por el cual se inició tratamiento con caspofungina con dosis de carga de 70 mg por vía intravenosa, seguida de 50 mg diarios. Las muestras de piel, teñidas con hematoxilina-eosina (H-E), mostraron espongiosis moderada y edema intenso con extravasación de los glóbulos rojos en la dermis. La tinción con ácido periódico de Schiff (PAS) reveló nidos de pseudohifas y levaduras. El estado clínico se agravó y el paciente debió ser internado en la unidad de cuidados intensivos. El examen de fondo de ojo mostró coroiditis y exudados algodonosos en ambos ojos; en los cultivos en medio CHROMagar se aisló Candida tropicalis. El paciente fue tratado con caspofungina durante 20 días, seguida de fluconazol en dosis de 400 mg por día por vía oral hasta 2 semanas después obtener resultados negativos en los hemocultivos. El sujeto evolucionó favorablemente.

Segundo caso

La paciente, de 64 años, fue internada por septicemia por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, en tratamiento con 2 g diarios de vancomicina. Durante la internación prolongada en la unidad de cuidados intensivos presentó descompensación hemodinámica e insuficiencia renal que obligó a efectuar diálisis. Presentó fiebre persistente y lesiones cutáneas: placas necróticas purpúricas en el tercio inferior de las piernas y en ambos pies, con ampollas tensas de 2 cm de diámetro. La histopatología con H-E reveló desprendimiento dermoepidérmico con áreas focales de necrosis. La tinción con PAS confirmó la presencia de pseudohifas; también se encontraron pseudohifas en los túbulos renales (tinción de Grocott). Los hemocultivos y los estudios microbiológicos de la piel mostraron desarrollo de Candida albicans, por lo que la paciente fue tratada con anfotericina B en dosis de 1 mg/kg/día por vía intravenosa. A pesar de ello, el estado general se deterioró y la paciente falleció 2 días después de comenzado el tratamiento.

Tercer caso

El paciente, de 51 años, con antecedentes de enfermedad de Chagas y aplasia medular fue internado para trasplante alogénico de médula ósea. Antes del trasplante fue tratado con aciclovir, trimetoprima-sulfametoxazol, fluconazol y foscarnet (este último agente se indicó porque el donante tenía antecedente de infección por citomegalovirus). Semanalmente se tomaron muestras de sangre para identificar tripomastigotes de T. cruzi y antígenos de citomegalovirus. En las 48 horas que siguieron al trasplante, el paciente presentó flogosis en el sitio del catéter, motivo por el cual éste fue removido. Se inició tratamiento empírico con piperacilina/tazobactam y vancomicina. Ocho días después del trasplante presentó reactivación de la enfermedad de Chagas, situación que motivó la terapia con nifurtimox en dosis de 10 mg/kg/día. En la segunda semana posterior al trasplante presentó fiebre persistente y pápulas cutáneas, algunas purpúricas, de 3 mm a 4 mm de diámetro, y nódulos eritematovioláceos, de 0.5 a 1 cm, algunos dolorosos, en tronco, dorso y extremidades. Las biopsias cutáneas mostraron conservación de la epidermis e infiltrados linfocitarios perivasculares en la dermis con áreas de extravasación de glóbulos rojos. No se encontraron hongos en los cortes teñidos con PAS; sin embargo, debido a que el paciente permanecía febril se inició el tratamiento empírico con anfotericina B en dosis de 0.5 mg/kg/día. La tomografía computarizada de tórax mostró un infiltrado pulmonar en la base izquierda. Los estudios microbiológicos de sangre, los retrocultivos y los cultivos de la piel y del lavado broncoalveolar fueron positivos para levaduras de Candida krusei. Debido a que se comprobó resistencia a la anfotericina B y al fluconazol, se inició tratamiento con caspofungina por vía intravenosa, en dosis inicial de 70 mg, seguida por la dosis de mantenimiento de 50 mg diarios. El paciente evolucionó favorablemente.

Cuarto caso

El paciente, de 34 años, tenía antecedentes de leucemia mieloide aguda en tratamiento con idarubicina y citarabina. Durante la internación presentó neutropenia febril y plaquetopenia que motivaron la terapia con ceftriaxona y vancomicina. La fiebre persistió y presentó, además, ulceración de bordes netos eritematosos, de 4 cm x 2 cm en el cuerpo del pene y glande. La histopatología con H-E mostró congestión vascular de la dermis con infiltrados linfocitarios perivasculares y extravasación de glóbulos rojos; la tinción con PAS reveló pseudohifas en el interior de los vasos. En el cultivo de piel se aisló Candida albicans. El tratamiento con anfotericina B en dosis de 1 mg/kg/día se asoció con remisión de la fiebre y con cicatrización de la lesión cutánea.

Quinto caso

El paciente, de 67 años, tenía diagnóstico de linfoma linfocítico y recibía tratamiento con ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina y dexametasona, alternando con metotrexato y citarabina en dosis altas (hiper-CVAD). Presentó neutropenia febril sin foco, motivo por el cual se inició el tratamiento empírico con vancomicina, amikacina y piperacilina/tazobactam; sin embargo, debido a que continuaba febril, se indicó anfotericina B en dosis de 1 mg/kg/día. Setenta y dos horas más tarde presentó nódulos subcutáneos eritematovioláceos de 1 cm de diámetro, indoloros, en antebrazo izquierdo y extremidades inferiores, y placas eritematopurpúricas con pústulas centrales, de 4 mm de diámetro. Los hemocultivos mostraron levaduras. Debido a la persistencia de la fiebre, la anfotericina B fue reemplazada por caspofungina. La resonancia magnética abdominal mostró esplenomegalia heterogénea e imágenes en todo el parénquima, que sugirieron candidiasis. En piel se comprobó ulceración de la epidermis e infiltrado linfocitario en la dermis; la tinción de PAS confirmó la presencia de levaduras. El cultivo en CHROMagar reveló Candida tropicalis. El paciente evolucionó favorablemente.

Discusión

Los hongos del género Candida son saprófitos de la piel y del tracto digestivo; en los pacientes con compromiso del sistema inmunológico pueden ser causa de enfermedad sistémica. Ocasionalmente, la CS tiene origen exógeno, por contaminación. La utilización de antibióticos de amplio espectro o de corticoides, la quimioterapia, la neutropenia, el trasplante de médula ósea o de órganos sólidos y la diabetes son algunos de los factores que predisponen a la CS, asociada con índices de morbilidad y mortalidad de hasta el 47%. C. albicans es la especie que se aísla con mayor frecuencia en estos casos; sin embargo, en los últimos años se comprobó un aumento de la incidencia de infecciones por especies de Candida no albicans, por ejemplo C. tropicalis, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei y C. dubliniensis, entre otras. C. tropicalis es el agente más frecuente en los pacientes con neutropenia, con trastornos hematológicos.

La mayor utilización de agentes azólicos en los sujetos sometidos a trasplante de médula ósea generó un incremento progresivo de la resistencia de diversas especies de Candida, por ejemplo C. glabrata, y una mayor frecuencia de infecciones asociadas con C. krusei, un agente que se considera resistente al fluconazol.

El 13% de los pacientes con CS presenta lesiones cutáneas, localizadas o generalizadas, y de morfología diversa; por lo general, el compromiso cutáneo es precedido por fiebre persistente, compromiso del estado general y mialgias intensas; en ocasiones, el paciente presenta descompensación hemodinámica que puede poner en peligro la vida.

La endoftalmitis aparece hasta en un 45% de los pacientes con CS. Si bien suele responder al tratamiento antifúngico, puede ser causa de ceguera. Se han descrito casos de endoftalmitis incluso después de la recuperación de la neutropenia.

Hasta el 50% de los pacientes con CS tiene hemocultivos con resultados negativos; algunas pruebas serológicas (detección de anticuerpos mediante contrainmunoelectroforesis y enzimoinmunoensayo y determinación del antígeno de manano de Candida) aumentan considerablemente la sensibilidad diagnóstica. Las muestras obtenidas de la piel son de indudable valor en términos diagnósticos. El estudio histopatológico de las biopsias cutáneas puede revelar precozmente elementos micóticos, tales como nidos de hifas, pseudohifas o levaduras en la dermis e invasión intravascular por las hifas del hongo. Las tinciones de PAS y Grocott confirman la presencia de elementos micóticos. Incluso en ausencia de estos últimos, algunos hallazgos -necrosis epidérmica y dérmica, infiltrados linfocitarios perivasculares y extravasación de glóbulos rojos- sugieren indirectamente la infección. El cultivo de piel en medios específicos (CHROMagar) es esencial en este contexto, ya que aporta información rápida sobre las distintas especies por la coloración, la textura y la morfología. El diagnóstico de la especie involucrada se confirma con métodos más específicos (API 20 o API 32).

En las poblaciones de riesgo está indicada la profilaxis de la CS; el tratamiento empírico se realiza con antifúngicos en los pacientes con signos y síntomas de CS o fiebre sin que se identifique otra causa posible. La elección del fármaco antimicótico depende del estado clínico del paciente y de las características de las drogas disponibles en términos de interacciones farmacológicas, efectos adversos y susceptibilidad de la especie. Sin embargo, como consecuencia de la aparición de cepas resistentes, las nuevas opciones terapéuticas deben ser especialmente consideradas. La anfotericina B es muy eficaz pero se asocia con efectos adversos; las equinocandinas representan, en la actualidad, la terapia de primera línea para la CS. Por ejemplo, la caspofungina está especialmente indicada en los pacientes sometidos a trasplantes y que recibieron agentes azólicos en esquemas de profilaxis, en los pacientes con reacciones adversas a la anfotericina B o en los sujetos que persisten febriles a pesar del tratamiento con otros antifúngicos sistémicos. La CS es una enfermedad grave; debe sospecharse sobre todo en los pacientes con compromiso del sistema inmunológico, fiebre y lesiones cutáneas. El tratamiento adecuado y oportuno es fundamental para optimizar la evolución de esta clase de pacientes, concluyen los autores.

Especialidad: Bibliografía - Dermatología