Definen las Características Principales de la Ozonoterapia

• AUTOR : Bocci V, Zanardi I, Travagli V
• TITULO ORIGINAL : Ozone: A New Therapeutic Agent in Vascular Diseases
• CITA : American Journal of Cardiovascular Drugs 11(2):73-82, 2011
• MICRO : Se presenta una revisión acerca del mecanismo de acción de la ozonoterapia, así como sus potenciales aplicaciones en la práctica clínica.

Introducción

Si bien se reconocen las aplicaciones medicinales del oxígeno, su combinación con el ozono para dar lugar a la denominada oxígeno ozonoterapia se ha asociado con resultados ambiguos. El tratamiento biooxidativo para distintas enfermedades se ha descrito desde comienzos del siglo XX, si bien la ozonoterapia se ha destacado en las últimas décadas. El oxígeno se utiliza sólo como materia prima para la generación del ozono, un gas muy reactivo, con una vida media espontánea de 40 minutos a 20º C. Los datos científicos disponibles en la bibliografía médica son escasos y contradictorios.

En esta revisión, los autores se propusieron demostrar la validez científica de la ozonoterapia, así como la evaluación de los efectos tóxicos y la utilidad de esta estrategia de tratamiento.

Mecanismo de acción

El ozono es un gas reactivo con un potencial de oxidación de +2.08 V, en comparación con los niveles de +1.78 V que caracterizan al peróxido de hidrógeno (H2O2). El H2O2 se produce en forma fisiológica como consecuencia de la dismutación del anión superóxido en las mitocondrias. Si bien en algunos trabajos este potencial de oxidación se ha relacionado con el riesgo de toxicidad pulmonar, la superficie total de los pulmones se encuentra recubierta por fluido epitelial con contenido en antioxidantes. La inhalación de aire contaminado con ozono en forma crónica durante meses se vincula con toxicidad por acumulación, con inducción de especies reactivas de oxígeno. Estas moléculas se asocian con inflamación local y generación de citoquinas proinflamatorias y productos de oxidación lipídica (POL), efectos que han motivado la hipótesis de que el ozono siempre es un gas tóxico, si bien los autores advierten que esta aseveración es incorrecta cuando se administra ozonoterapia en la concentración adecuada durante un período apropiado. En este contexto, señalan que la ozonoterapia forma parte de los tratamientos biooxidativos registrados por los National Institutes of Health.

Cuando el ozono se disuelve en el medio acuoso del plasma se verifican dos reacciones paradójicas: por un lado, se destaca que ciertos gases, como el monóxido de carbono, el óxido nítrico (NO) y el sulfuro de hidrógeno (H2S), en alícuotas pequeñas, forman parte esencial de distintos procesos biológicos y pueden considerarse gases de uso médico, como el hidrógeno o el xenón. Por otra parte, los niveles micromolares o submicromolares de H2O2 y POL actúan como moléculas de señalización que modifican la proliferación y la diferenciación celular, así como la producción de citoquinas y la regulación de enzimas antioxidantes.

El ozono no ingresa a la circulación sistémica, debido a que es consumido ex vivo en el dispositivo de administración o tras iniciar reacciones químicas en la piel y las mucosas. El intervalo terapéutico se ha definido en 20 a 80 µg/ml, equivalentes a 0.42 a 1.68 µmol/ml de mezcla (95% de oxígeno y 5% de ozono). Las concentraciones inferiores a 10 µg/ml carecen de efectos biológicos debido a su neutralización por parte de los antioxidantes hidrosolubles. La energía potencial del ozono es transferida al H2O2 y a los POL más relevantes. A su vez, el H2O2 producido desencadena la oxidación del ácido ascórbico en dehidroascorbato y del ácido úrico en alantoína. Con la excepción del ácido úrico, el dehidroascorbato y el glutatión oxidado, los antioxidantes hidrofílicos son reducidos nuevamente a sus niveles normales en menos de 20 minutos por la acción de las moléculas reductoras, como el alfa-lipoato, la vitamina E y la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato.

El H2O2 ingresa en las células circulantes y actúa como estimulante de distintas reacciones químicas. La activación de la glucólisis se verifica en los eritrocitos, con incremento de los niveles de adenosin trifosfato y 2,3-difosfoglicerato. Asimismo, se reconoce el aumento de la actividad fagocítica de los neutrófilos, mientras que en linfocitos y macrófagos se observa la activación de tirosinquinasas, la fosforilación del complejo del factor nuclear kappaB y la liberación de citoquinas, incluidas el interferón gamma y la interleuquina 8. En relación con las plaquetas, se verifica mayor expresión del factor transformador de crecimiento beta-1, que se ha vinculado con la cicatrización de las úlceras en el contexto de la arteriopatía periférica. Se estima que la concentración intracelular de 4 µM de H2O2 representa el mínimo necesario para desencadenar estas reacciones, mientras que la vida media plasmática es menor a un minuto. En consecuencia, no se reconocen niveles circulantes de esta molécula en la sangre que es reinfundida al paciente.

En otro orden, los radicales lipoperóxido formados por acción del ozono son reducidos a hidroperóxidos. Entre los distintos alquenos, se identifica la molécula estable de trans-4-hidroxi-2-hexenal (4-HNE) como la variante más prevalente. El 4-HNE es un compuesto anfipático que interactúa con el glutación, la carnosina y, en especial, con la albúmina. Aunque se advierte que el 4-HNE es un aldehído tóxico, se destaca como una molécula mensajera en procesos de detoxificación, dilución y excreción. El complejo formado por este producto y los residuos de cisteína de la molécula de albúmina estimula la actividad de la NO-sintasa inducible en el endotelio. El NO generado da lugar a la regulación del tono del músculo liso vascular, con inhibición de la agregación plaquetaria y de la adhesión de los monocitos a las células endoteliales. La formación de NO y de S-nitrosotioles representa, según los autores, uno de los fundamentos de la ozonoterapia para la prevención y el tratamiento de afecciones como la hipertensión, el infarto coronario y el accidente cerebrovascular. Asimismo, la síntesis endógena de H2S a partir de los residuos de L-cisteína se asocia, en niveles fisiológicos, con la modulación de los canales de potasio vinculados con la regulación del flujo vascular.

Las cantidades pequeñas de ozono necesarias para desencadenar estos efectos biológicos beneficiosos son encuadradas por los investigadores en la teoría de la xenohormesis. Agregan que la aplicación de los intervalos terapéuticos señalados en relación con el volumen circulatorio no se ha vinculado con toxicidad aguda o crónica durante la ozonoterapia o después de su indicación. Durante el proceso de ozonización no se verifica más del 35% de la capacidad oxidante total, con reconstitución in vitro en un período de 20 minutos, con mayor rapidez aún in vivo. La evaluación de la hemólisis después de la ozonización de la sangre se considera uno de los marcadores más confiables de lesión a nivel de los eritrocitos, parámetro que permanece siempre por debajo del 1%, mientras que la presencia de alícuotas pequeñas del grupo hemo-libre se definen como útiles para inducir la regulación en aumento de la hemo-oxigenasa-1.

Forma de administración e indicaciones

El ozono no debe administrarse en forma gaseosa por vía intravenosa, dado el riesgo de embolismo. En consecuencia, se postula que la estrategia óptima consiste en la autohemoterapia (AHT), en la que un volumen predefinido de sangre tratada con citrato de sodio o heparina es expuesta a un volumen similar de mezcla gaseosa en un circuito de aspirado con materiales descartables. Las formas expandidas de la AHT incluyen la exposición subtotal de la sangre circulante a la mezcla gaseosa y la circulación extracorpórea. En relación con la exposición cutánea parcial, se afirma que no requiere de venopuntura y se asocia con beneficios generalizados.

Los autores mencionan que la elección del método se fundamenta en las diversas afecciones a tratar, así como en el estadio y en las condiciones clínicas del paciente. En función de los mecanismos de acción, la ozonoterapia puede inducir mejoría en la circulación en sangre y en el trasporte de oxígeno a los tejidos isquémicos, optimización del metabolismo en general, regulación por aumento de la capacidad antioxidante tisular, activación leve del sistema inmunitario, liberación de los factores de crecimiento, actividad antiséptica tópica y sensación de bienestar secundaria a la estimulación del sistema neuroendocrino.

La indicación principal de AHT consiste en la arteriopatía periférica asociada con la presencia de úlceras distales por reducción del aporte de oxígeno, nutrientes y factores de crecimiento. Los pacientes con un estadio II o III de la enfermedad podrían obtener los mayores beneficios, mientras que los autores aseguran que en un 50% de los casos puede evitarse la amputación en sujetos en estadio IV. La frecuencia de las sesiones de AHT depende del estadio de la afección.

Se reconoce que, en ensayos previos, la indicación de ozonoterapia en pacientes con insuficiencia cardíaca se ha asociado con resultados deletéreos, como consecuencia de la interpretación errónea de los mecanismos de acción y de la aplicación irracional del procedimiento en gran cantidad de sujetos. Como contrapartida, los investigadores recomiendan la realización de un ensayo clínico comparativo para definir la utilidad potencial de las sesiones de AHT en estos pacientes en el marco de un diseño adecuado y de la evaluación de parámetros bioquímicos e instrumentales.

Conclusiones

Los autores señalan que gran cantidad de pacientes presentan isquemia crónica a nivel cardíaco, cerebral o de las extremidades, que representan, en forma colectiva, la mayor causa de mortalidad en todo el mundo. Así, concluyen que la implementación de la ozonoterapia adecuada en cada hospital público podría asociarse con mejor pronóstico y con la optimización de la calidad de vida de estos pacientes.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica