Ejemplifican un Abordaje de Tecnologías Simples en la Evaluación de un Tratamiento para la Gota

• AUTOR : Stevenson M, Pandor A
• TITULO ORIGINAL : Febuxostat for the Management of Hyperuricaemia in Patients With Gout A NICE Single Technology Appraisal
• CITA : Pharmacoeconomics 29(2):133-140, 2011
• MICRO : Se demuestra la importancia del abordaje de tecnologías simples para la evaluación farmacoeconómica de un nuevo recurso terapéutico y la necesidad de su comparación con los esquemas recomendados de tratamiento.

Introducción

El National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) es un organismo británico independiente cuya función es la creación de normativas nacionales de salud para Inglaterra y Gales, sobre la base de los recursos técnicos, ya sea establecidos o bien novedosos. Entre estas herramientas se menciona el abordaje de tecnologías simples (ATS), en las cuales la información científica relevante se origina en un único fabricante o patrocinador. Los informes para la evaluación de esos datos se originan en los grupos de revisión de la información (ERG), cuyos contenidos, así como los generados por los comités del NICE, dan lugar a documentos provisionales o definitivos (ACD o FAD, respectivamente) con recomendaciones para su aplicación. La generación de un ACD permite a todos los prestadores de salud realizar comentarios para que los comités del NICE puedan reevaluar los contenidos.

En el presente análisis, se presenta una sinopsis del informe del ERG acerca del ATS para el febuxostat, utilizado para la terapia de la hiperuricemia en pacientes gotosos.

Contexto

La gota es una enfermedad crónica y progresiva con afectación de los tejidos muscular y cartilaginoso por acumulación de cristales de urato (tofos). Esta afección se manifiesta con episodios de gota aguda, asociados con artralgia grave con restricción del movimiento articular. La prevalencia global de la gota en el Reino Unido se estima en 1.4%, si bien en los varones entre 65 y 75 años puede alcanzar el 7.3%.

El riesgo de crisis de gota se ha vinculado con el nivel de uricemia, dado que la reducción de la concentración plasmática de urato se asocia con una menor incidencia de gota aguda. La EULAR (European League Against Rheumatism) recomienda el mantenimiento de una uricemia < 360 µmol/l (6 mg/dl), si bien la BSR (British Society for Rheumatology) propone un valor umbral de 300 µmol/l (5 mg/dl).

El algoritmo de tratamiento vigente en el Reino Unido fue elaborado por la BSR, con la propuesta de una terapia de primera línea con alopurinol (desde 50 a 100 mg/día a un máximo de 900 mg diarios) para los pacientes con gota recurrente, intercrítica y crónica. Se recomienda el uso de colchicina por hasta 6 meses. En aquellos individuos con contraindicaciones para la administración de alopurinol se cita el uso de uricosúricos, mientras que en enfermos que no pueden recibir colchicina podrían emplearse antiinflamatorios no esteroides por hasta 6 meses.

El febuxostat es un derivado ariltiazólico que actúa mediante la inhibición selectiva de la xantinooxidasa. Este fármaco se indica en dosis de 80 a 120 mg diarios para la terapia de la gota y la hiperuricemia, definida por niveles superiores a 8 mg/dl. El febuxostat se encuentra aprobado para la venta en la Unión Europea desde 2008; el NICE ha propuesto una evaluación del producto en comparación con el alopurinol o sus alternativas en pacientes con depósitos de urato.

Evaluación del ERG

El NICE ha recibido información clínica y de rentabilidad del febuxostat por parte del fabricante. El informe del ERG consistió en una revisión crítica de esos datos. De acuerdo con el proceso de ATS, el ERG puede llevar a cabo análisis exploratorios para brindar a los comités del NICE la información adecuada para tomar una decisión. En este caso, el ERG no requirió la realización de esta etapa, dado que el modelo propuesto se caracterizaba por numerosas fallas que no permitían una estimación apropiada de la rentabilidad en el período transcurrido entre la recepción de la respuesta y el informe final.

La información principal del fabricante se fundamentaba en los resultados de 2 estudios controlados y aleatorizados en fase III. Tanto en el ensayo FACT (Febuxostat versus Allopurinol Control Trial) de 52 semanas de duración como en el protocolo APEX (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat) de 28 semanas de extensión, se comparó la eficacia y la seguridad del uso de febuxostat en relación con la administración de 100 o 300 mg diarios de alopurinol en sujetos con hiperuricemia y gota. Se ofrecieron datos complementarios de una extensión abierta a largo plazo de ambos estudios (EXCEL: Febuxostat/Allopurinol comparative extension long-term study). La información combinada (pero no sometida a metanálisis) de ambos trabajos (n = 1 689) señalaba que el febuxostat (80 y 120 mg/día) era significativamente más eficaz que el alopurinol en dosis fijas (300 o 100 mg diarios) en términos de la reducción de la uricemia por debajo de 6 mg/dl. En evaluaciones post hoc, el febuxostat era más eficaz que el alopurinol para reducir la uricemia por debajo de ese umbral en distintos subgrupos. El perfil de efectos adversos fue descrito como similar para ambos grupos de tratamiento, si bien la proporción de interrupciones precoces de la terapia fue más elevada entre quienes utilizaron febuxostat. Sobre la base de un análisis estadístico de datos individuales (n = 213), se estimó la relación entre los cambios en la uricemia y la modificación en la incidencia de crisis de gota.

No obstante, el ERG señaló que ambos estudios se asociaban con una calidad metodológica razonable, en el contexto de ciertas limitaciones y con una determinación apropiada de los criterios de valoración. Se advirtió la ausencia de un metanálisis de los datos combinados de ambos trabajos, así como la imposibilidad de realizar una titulación de las dosis de alopurinol hasta un máximo de 900 mg diarios. Asimismo, ciertos aspectos clínicos relevantes (crisis de gota, resolución de los tofos) se definieron como criterios secundarios de valoración. Igualmente, en el informe del ERG se observaron falencias estadísticas en los datos elegidos para estimar la relación entre los niveles de uricemia y la cantidad de crisis de gota aguda. También, se objetó la interpretación del análisis multivariado en el cual no se reconocieron asociaciones significativas entre estos parámetros.

Además, el fabricante remitió al ERG un modelo de planilla de cálculo para demostrar la rentabilidad de la terapia con febuxostat sobre la base de los datos de los estudios FACT y APEX. Se estimó un costo de 15 565 libras esterlinas por año de vida ajustado por la calidad, para un costo incremental de 540 libras por paciente. Sin embargo, el ERG informó que en estos análisis solo se compararon 2 estrategias posibles, correspondientes a la provisión de alopurinol y febuxostat en forma sostenida, con presunción de mantenimiento del tratamiento sin considerar la respuesta del paciente. Se sugirió al fabricante la incorporación al modelo de análisis de otros escenarios posibles, con la inclusión de la prescripción de una intervención genérica (alopurinol) o el paso de un producto no genérico (febuxostat) en caso de falta de respuesta al tratamiento. Del mismo modo, el ERG expresó su preocupación acerca de la presunción de que el descenso de la uricemia podría producir beneficios en forma independiente de la incidencia de las crisis gotosas. Se observó, también, la omisión de potenciales factores de confusión en el análisis estadístico, como la hipertensión arterial, así como el cálculo inapropiado de los efectos preventivos de la colchicina.

Sobre la base de este abordaje, los autores mencionan que el ERG requirió un nuevo modelo de análisis para resolver las limitaciones del informe del fabricante. Se indicó la inclusión de información acerca de la eficacia comparada del febuxostat en relación con una dosis titulable de alopurinol, así como una interpretación más adecuada de la relación entre la uricemia, por un lado, y la incidencia de crisis de gota y los beneficios para el paciente, por el otro.

Recomendaciones del NICE

En función de los datos disponibles, en abril de 2008, el comité del NICE manifestó que el febuxostat no debería recomendarse en el marco del sistema de salud británico para el tratamiento de la hiperuricemia en los individuos con gota. Con los resultados del ACD, se propuso la recepción de comentarios, entre los cuales el fabricante remitió respuestas para las limitaciones metodológicas y la ausencia de modelos exploratorios. Se incluyó una comparación específica del febuxostat contra placebo en un subgrupo de individuos con contraindicaciones para recibir alopurinol, con un costo estimado de 3 727 libras por año de vida ajustado por la calidad.

Consultores especializados destacaron que el alopurinol representaba la terapia de primera elección, con eventual titulación de la dosis hasta alcanzar los 900 mg diarios. No obstante, se debatió la decisión de no considerar al febuxostat como terapia de segunda línea, dada la inexistencia de datos acerca de la posibilidad de un mejor control de la enfermedad con la titulación del alopurinol en comparación con este fármaco. Asimismo, se concluyó que la relación entre el nivel de uricemia y la incidencia de crisis gotosas no se conocía por completo, si bien se aceptó que los valores superiores a 6 mg/dl se asociaban con mayor probabilidad de aparición de síntomas. En el análisis del ERG, se confirmó que, en el nuevo informe del fabricante, la ganancia en años de vida ajustados por la calidad se relacionaba con una mayor utilidad a largo plazo por reducción de la uricemia que resultaba cinco veces mayor que la vinculada con la reducción de la incidencia de la crisis gotosa.

Tras los debates, el ACD fue sustituido por un FAD y una normativa del NICE, en el cual se recomendó al febuxostat como una alternativa terapéutica para el enfoque de la hiperuricemia crónica en pacientes con gota con falta de tolerabilidad o contraindicaciones para recibir alopurinol. Se hizo hincapié en reconocer que el comparador de elección debía coincidir con la mejor opción vigente (titulación de la dosis de alopurinol según las recomendaciones nacionales), en lugar de optar por la práctica clínica habitual (uso de dosis subóptimas).

Conclusiones

Tras las recomendaciones iniciales del comité para el uso de febuxostat, el fabricante reconoció las limitaciones metodológicas y ofreció un análisis exploratorio para resolver los planteos del comité del NICE y el ERG. En el marco de esta ATS, se hace énfasis en la elección de la mejor opción como elemento de comparación, sin utilizar con esta finalidad a la modalidad de la práctica cotidiana.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica