Sostienen que la Restricción Calórica y el Bloqueo del Sistema Renina-Angiotensina Podrían Prevenir las Dolencias Crónicas Asociadas con la Edad

• AUTOR : Cavanagh E, Inserra F, Ferder L
• TITULO ORIGINAL : Angiotensin II Blockade: A Strategy to Slow Ageing by Protecting Mitochondria?
• CITA : Cardiovascular Research 89(1):31-40, Ene 2011
• MICRO : Los autores evaluaron los efectos del bloqueo del sistema renina-angiotensina y la restricción calórica sobre el envejecimiento y su vinculación con el estrés oxidativo y el daño mitocondrial.

El sistema renina-angiotensina y los oxidantes

El concepto clásico del sistema renina-angiotensina (SRA) como un grupo de enzimas extracelulares y péptidos circulantes involucrados exclusivamente en la regulación de la presión arterial sistémica y del balance electrolítico renal ha evolucionado para abarcar al SRA local o tisular que implica a los componentes producidos localmente que sirven como reguladores autocrinos de las funciones orgánicas. Los efectos del SRA están mediados, principalmente, por angiotensina 2 (Ang2), responsable de la vasoconstricción y la retención de sodio y que, además, actúa como agente proinflamatorio y profibrótico. Actualmente, los estudios demuestran que las acciones de Ang2 también implican la generación de especies reactivas del oxígeno (ROS por sus siglas en inglés), la activación de cascadas de señales sensibles a la reducción y la formación de especies reactivas del nitrógeno, por medio de diversos mecanismos. Estos procesos están estrechamente regulados en condiciones fisiológicas, mientras que en condiciones que implican la activación desmedida del SRA, como en la hipertensión arterial, la diabetes y el envejecimiento normal, la generación de oxidantes dependiente de Ang2 se convierte en el principal contribuyente de la oxidación celular y el daño tisular.

La interacción entre el sistema renina-angiotensina y las mitocondrias

Como resultado de la reducción parcial del O2 en la cadena de transporte de electrones, las mitocondrias son una fuente importante de ROS celulares y, a su vez, son blanco del daño mediado por ROS. En años recientes, se observó, además, que la Ang2 no solo activa la NAD(P)H oxidasa y favorece el desacoplamiento de la óxido nítrico (ON) sintasa endotelial, sino que también estimula la producción de ROS a nivel mitocondrial (ROSmt), que a su vez deprime el metabolismo energético de esta organela. La generación de ROSmt es desencadenada por el aumento de las ROS en el citosol, producto de la activación de la NAD(P)H oxidasa.

El aumento de la producción de ROSmt inducido por Ang2, además, se asocia con la expresión de la molécula de adhesión celular 1, una citoquina involucrada en la formación de las lesiones ateroscleróticas y vinculada con una menor producción de ON en las células endoteliales. Aun más, datos recientes demostraron que las ROSmt contribuyen a la hipertrofia del miocardio in vivo inducida por Ang2, la disfunción vascular sostenida, la hipertensión y la generación de ROS.

Las especies reactivas del oxígeno, las mitocondrias y el envejecimiento

A partir de estudios previos, los autores consideran que el daño oxidativo de las macromoléculas celulares actúa como la fuerza impulsora del proceso del envejecimiento. La contribución clave de las mitocondrias a la producción continua de ROS y especies reactivas del nitrógeno apoya la teoría del envejecimiento por radicales libres mitocondriales.

El bloqueo del sistema renina-angiotensina como estrategia contra el envejecimiento y la protección de las mitocondrias

A principios de los años noventa, se encontró que, además de la acción a nivel hemodinámico, la Ang2 también actuaba como factor de crecimiento, que se confirmó después como una promoción de la fibrosis. Estos datos surgieron de trabajos que demostraron que el bloqueo del SRA con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y luego con bloqueantes de los receptores AT1 (BRAT1) en el contexto de la hipertensión, insuficiencia cardíaca e insuficiencia renal crónica aportaron beneficios a nivel cardíaco y renal que no se limitaban al efecto antihipertensivo. En este sentido, la administración de un IECA en ratas diabéticas y con ablación renal redujo notablemente la glomeruloesclerosis, fenómeno que es propio, a su vez, del riñón en proceso de envejecer. Los autores demostraron que la administración de enalapril desde el destete hasta los 24 meses atenuó los cambios renales y glomerulares asociados con la edad en los ratones CF1. Más tarde, se observó que este tratamiento también disminuyó la esclerosis del miocardio, aumentó el número de mitocondrias cardíacas y hepáticas, previno la pérdida de peso asociada con la edad y aumentó la supervivencia de los ratones de edad avanzada. A partir de estos resultados, los autores sostienen que se alteraron los mecanismos de envejecimiento natural en los animales tratados con enalapril y postularon al SRA como parte de estos mecanismos. Se planteó la hipótesis de que este fármaco actuó como un antioxidante y, por lo tanto, previno el daño mitocondrial.

Con respecto a la asociación entre la disfunción mitocondrial, el SRA y la hipertensión y la diabetes, el tratamiento con losartán en ratas con hipertensión espontánea previno las alteraciones en la tasa de producción de H2O2 mitocondrial a nivel renal, el potencial de membrana, el contenido de proteína de desacoplamiento (PD) 2 y en la actividad de la citocromo oxidasa que sucediROSn en las ratas con hipertensión espontánea no tratadas. El tratamiento con amlodipina, en cambio, redujo la tensión arterial a valores similares al de losartán, pero no modificó las alteraciones de las mitocondrias renales.

De acuerdo con las observaciones en el riñón, la inhibición de Ang2 mejoró la producción de energía cardíaca mitocondrial, y en las ratas diabéticas, el tratamiento con captopril reguló de forma positiva la expresión de genes de producción de energía. En cuanto a los factores que podrían mediar los efectos de los inhibidores de Ang2 en la función mitocondrial, un estudio sugirió que el ON mitocondrial contribuye a las acciones del enalapril en las mitocondrias renales. Otros informes sostuvieron que los BRAT1 pueden modular los niveles del ARN mensajeros de PD en el tejido adiposo pardo del ratón y en el hígado de la rata o el contenido de PD en el riñón de la rata. La PD puede modificar el rendimiento energético mitocondrial mediante el desacoplamiento de la cadena de transporte de electrones, así como reducir la producción de oxidantes en estas organelas.

Un estudio reciente demostró que la eliminación del gen del receptor AT1 promovió la longevidad de los ratones, lo cual se asoció con la protección contra el daño cardíaco y vascular y el daño oxidativo en múltiples órganos, un aumento en el número de mitocondrias renales y una mayor expresión de dos genes promotores de la supervivencia: nicotinamida fosforibosil-transferasa y sirtuina 3.

Los efectos convergentes de la restricción calórica y el bloqueo del sistema renina-angiotensina

Más allá de la controversia acerca de la validez de la teoría del envejecimiento por radicales libres, hay al menos dos intervenciones que retrasan las manifestaciones de la edad en animales y humanos: la restricción calórica (RC) y el bloqueo del SRA.

Se comprobó que los efectos convergentes de estas acciones fueron los siguientes: (i) un retraso de las manifestaciones de hipertensión, diabetes, nefropatía, enfermedad cardiovascular y cáncer; (ii) un aumento de la temperatura corporal y una reducción del peso corporal; (iii) una reducción del factor de crecimiento 1 similar a la insulina; (iv) una disminución de la glucemia y la insulinemia en los pacientes y las ratas hipertensas; (v) una atenuación de la sensibilidad a la insulina en los pacientes hipertensos; (vi) una menor oxidación de las proteínas, lípidos y ADN; (vii) una disminución de la tasa de producción de H2O2 mitocondrial, acompañado de una menor oxidación del ADN mitocondrial en ratas y mayor expresión de PD 2 en ratones y humanos; y (viii) una regulación positiva de las sirtuinas. Respecto de los efectos del bloqueo del SRA y la RC en la pérdida de peso, un estudio encontró una correlación positiva entre los niveles de angiotensinógeno plasmático y el índice de masa corporal en humanos, aunque el hecho de que la Ang2 puede generar anorexia podría aportar una interpretación alternativa.

Dentro de la búsqueda de los autores por el posible vínculo molecular entre la RC y el bloqueo del SRA que justifique estos efectos convergentes, se sugirió la influencia de los receptores activados por el factor proliferador de peroxisomas (RAFPP), factores que regulan la expresión de los genes vinculados con el metabolismo lipídico y la homeostasis energética en respuesta a las señales nutricionales y fisiológicas (como el frío y el ejercicio) y la expresión de genes involucrados en procesos inflamatorios. Por ejemplo, la activación de los RAFPP alfa aumenta la expresión de muchos genes nucleares asociados con la función mitocondrial, incluyendo a los responsables de la captación, activación y beta oxidación de ácidos grasos, mientras que los RAFPP gamma están altamente expresados en los adipocitos, son responsables de su diferenciación y controlan la expresión de los genes implicados en el almacenamiento de lípidos. Otros papeles no metabólicos postulados en estudios recientes son la regulación de la inflamación tisular y la hipertrofia, el control del estrés oxidativo y el remodelado de la matriz extraceluar, el ciclo celular y la angiogénesis.

Hay datos que sugieren que el envejecimiento se asocia con una reducción de la expresión y la actividad de los RAFPP alfa y gamma. Aun más, estos parecen cumplir un papel importante en el retraso del envejecimiento por la restricción dietética, ya que la RC induce un aumento generalizado en su actividad, por lo que previene su disminución relacionada con la edad.

En este escenario, el bloqueo del SRA se asocia con una mayor expresión de RAFPP, como lo demuestra el enalapril, que genera una regulación positiva de los RAFPP alfa y gamma y presenta efectos antiaterogénicos y antiinflamatorios en los ratones. Además, dos BRAT1, irbesartán y telmisartán, se identificaron como activadores de los RAFPP gamma.

Conclusión

Finalmente, los autores sostienen que todos los mecanismos descriptos para promover el retraso del envejecimiento ejercen una influencia positiva sobre las mitocondrias. Teniendo en cuenta que la degradación oxidativa mitocondrial parece ser central para el proceso vinculado con la edad, se sugiere que el bloqueo del SRA retarda el envejecimiento de los roedores, al menos en parte, mediante la protección de las mitocondrias. Si bien por el momento los autores entienden que no es factible la evaluación del efecto de este bloqueo como medida preventiva contra el envejecimiento en los sujetos sanos o el análisis de su rentabilidad, se infiere que los datos disponibles al respecto ameritan la investigación que apunte a aliviar las afecciones crónicas asociadas con la edad.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica