Analizan el Papel de la Pegloticasa en el Tratamiento de la Gota Crónica Refractaria a la Terapia Convencional

• AUTOR : Lyseng-Williamson K
• TITULO ORIGINAL : Pegloticase: In Treatment-Refractory Chronic Gout
• CITA : Drugs 71(16):2179-2192, 2011
• MICRO : La pegloticasa es un nuevo fármaco que ha sido aprobado para tratar casos de gota crónica refractaria al tratamiento. El presente trabajo es una revisión de los principales conceptos sobre las propiedades farmacológicas, la eficacia terapéutica y el perfil de seguridad de este fármaco.

Introducción

La gota es un tipo de artritis que se caracteriza por hiperuricemia crónica y por la formación y depósito de cristales de urato monosódico en las articulaciones. En la mayoría de los casos, los niveles elevados de ácido úrico se generan por una alteración en su excreción renal, aunque también pueden ser el resultado de un incremento en su producción.

En los seres humanos, el ácido úrico es el producto final del metabolismo de las purinas, cuya enzima limitante es la xantinooxidasa. En la mayoría de los mamíferos, la uricasa interviene en la transformación de ácido úrico en alantoína. Los seres humanos carecen de esta enzima, por lo que presentan niveles plasmáticos de uratos más elevados que el resto de los mamíferos, y cuando estos niveles superan el límite de solubilidad (7 mg/dl, aproximadamente), los cristales de urato monosódico se depositan en los tejidos y en las articulaciones. Estos cristales representan un estímulo inflamatorio que da como resultado una respuesta inflamatoria (ataque de gota).

Los pacientes con gota aguda no tratada o inadecuadamente tratada suelen sufrir gota crónica, que se caracteriza por inflamación y destrucción de las articulaciones, dolor persistente y formación de tofos (cristales de urato monosódico rodeados por una reacción mononuclear crónica con células gigantes). Estos enfermos sufren una reducción en su capacidad funcional y un deterioro en la calidad de vida, lo que se traduce en un mayor ausentismo laboral y un mayor costo en salud asociado con el tratamiento.

Además del tratamiento sintomático con antiinflamatorios (esteroides, no esteroides y colchicina), el abordaje de la gota crónica debe incluir fármacos que disminuyan la concentración de uratos. Para evitar la formación de nuevos cristales y estimular la disolución de los ya existentes se recomienda alcanzar un nivel de ácido úrico en plasma inferior a 6 mg/dl. El alopurinol y el febusostat son inhibidores de la xantinooxidasa, por lo que actúan reduciendo la síntesis de ácido úrico. Los agentes uricosúricos (probenecid, sulfinpirazona y benzbromarona) aumentan la excreción renal de uratos, pero se consideran de menor importancia farmacológica que los inhibidores de la xantinooxidasa en pacientes con insuficiencia renal concomitante.

De todos modos, algunos pacientes con gota crónica no responden a las terapias convencionales; otros, no las toleran o las tienen contraindicadas. Para estos casos, se requiere el desarrollo de nuevos agentes que actúen sobre otros pasos del metabolismo de las purinas. La pegloticasa, primera uricasa recombinante conjugada con polietilenglicol que ha sido aprobada para su uso terapéutico, permite la degradación de ácido úrico a alantoína.

El presente trabajo constituye una revisión sobre los principales conceptos en relación con las propiedades farmacológicas, la eficacia terapéutica y la tolerabilidad de la pegloticasa en el tratamiento de la gota crónica refractaria a la terapia convencional.

Perfil farmacológico

La pegloticasa es una forma recombinante de la enzima uricasa de los mamíferos, la cual no está presente en los seres humanos. Su mecanismo de acción consiste en catalizar la oxidación de ácido úrico a alantoína, reduciendo los niveles séricos de ácido úrico. La alantoína es un metabolito inerte de las purinas que es de 5 a 10 veces más soluble que el ácido úrico, por lo que se elimina más fácilmente por vía renal. Cuando los niveles de ácido úrico disminuyen por debajo del límite de solubilidad, los cristales de urato monosódico acumulados se disuelven, son convertidos a alantoína por la pegloticasa y pueden excretarse del organismo, aliviando los síntomas de la gota. Se debe tener presente que al inicio del tratamiento, tal como sucede con cualquier tipo de terapia que reduce la concentración de uratos, la movilización de los uratos depositados en los tejidos puede generar un aumento transitorio en la incidencia de episodios agudos de gota.

El comienzo de acción de la pegloticasa es rápido en los pacientes con gota y logra reducciones significativas en los niveles plasmáticos de uratos ya en las primeras 24 horas de la administración. Asimismo, su actividad plasmática se mantiene por varias semanas luego de la infusión de una sola dosis; las dosis más altas parecen asociarse con una mayor duración de la respuesta terapéutica. Entre los distintos regímenes estudiados, el de la infusión de 8 mg de pegloticasa cada 2 semanas es el que ha obtenido mejores resultados.

Además, esta sustancia presenta una inmunogenicidad potencial, con altas tasas de anticuerpos antipegloticasa en los pacientes que la reciben. La presencia de este tipo de anticuerpos se asocia con una disminución en la exposición y en la vida media del fármaco; de todos modos, una falta de respuesta al tratamiento por esta causa solo ha sido observada en pacientes con títulos muy altos de anticuerpos.

En cuanto a los parámetros farmacocinéticos, la concentración sérica máxima (Cmáx) de pegloticasa es proporcional a la dosis. Cuando el fármaco se administra en forma repetida existe cierto grado de acumulación. En pacientes que recibieron 8 mg cada 2 semanas, la mediana de la Cmáx fue de 2.95 µg/ml luego de la primera infusión, y de 5.96 µg/ml luego de la sexta. Asimismo, se sabe que la conjugación con el polietilenglicol prolonga la vida media de eliminación de la uricasa; en este sentido, se ha informado un promedio de vida media para la pegloticasa de 9.2 días luego de la administración de una sola dosis del agente.

Eficacia terapéutica

Existen dos estudios de fase III que han investigado la eficacia de un régimen de 8 mg de pegloticasa por vía intravenosa cada 2 o 4 semanas durante 6 meses para el tratamiento de la gota crónica refractaria a la terapia convencional. En ambos estudios, el tratamiento con pegloticasa, ya sea cada 2 o cada 4 semanas, fue significativamente más eficaz en mantener la reducción de los niveles plasmáticos de ácido úrico por debajo del valor establecido como blanco en comparación con placebo.

Igualmente, la incidencia de ataques agudos de gota durante los primeros 2 o 3 meses de terapia con pegloticasa fue más alta que con placebo, pero disminuyó notablemente con la continuidad del tratamiento.

También, la terapia con esta sustancia se asoció con una mayor proporción de resolución completa de los tofos y con una mejoría significativa en los parámetros de calidad de vida en comparación con el placebo.

Completados los 6 meses de tratamiento de los ensayos mencionados, la mayoría de los participantes fueron incluidos en una extensión del estudio con el fin de evaluar los resultados a largo plazo. En este caso, los pacientes que presentaban una respuesta terapéutica sostenida durante la primera parte del estudio, continuaron experimentando la normalización de los niveles plasmáticos de ácido úrico durante los siguientes 6 meses. Además, el tratamiento continuo determinó la resolución de los tofos en un número adicional de pacientes. Asimismo, el descenso progresivo en la frecuencia de episodios agudos de gota observado luego de los 3 primeros meses de tratamiento continuó durante el período de extensión del estudio. La mejoría en los parámetros de calidad de vida también persistió durante dicho período.

Tolerabilidad y seguridad

Según los datos recogidos en los mencionados ensayos de fase III, se informaron efectos adversos en la gran mayoría de los pacientes tratados con pegloticasa (94% al 100%). Entre el 23% y el 24% informaron efectos adversos graves, y entre un 18% y un 19% debieron interrumpir el tratamiento por esta causa. La razón más frecuente de interrupción del tratamiento fueron las reacciones relacionadas con la infusión.

El efecto adverso más comúnmente informado fueron los episodios agudos de gota, mientras que las reacciones asociadas con la infusión fueron informadas como el segundo efecto adverso más frecuente, a pesar de que todos los pacientes recibieron pretratamiento con antihistamínicos, corticoesteroides y paracetamol para prevenir este tipo de reacciones.

La reacción a la infusión se manifiesta habitualmente con urticaria, molestias o dolor en el pecho, eritema, prurito y disnea; aunque estos signos y síntomas pueden tener lugar en cualquier momento en el curso del tratamiento, en la gran mayoría de los casos se presentan durante la infusión. El riesgo de reacciones a la infusión resultó ser mayor en aquellos pacientes que habían perdido la respuesta terapéutica (es decir, aquellos en los que los niveles plasmáticos de ácido úrico se incrementaron por encima de los 6 mg/dl). Además, la incidencia de este tipo de reacciones fue significativamente más elevada en pacientes con altos títulos de anticuerpos antipegloticasa. En alrededor del 5% de los casos, la reacción a la infusión reunía criterios para anafilaxia (compromiso de piel y mucosas, de las vías aéreas, descenso de la presión arterial, etcétera).

Otros efectos adversos informados con menor frecuencia fueron náuseas, contusiones o equimosis, rinofaringitis, constipación, precordialgia y vómitos. Asimismo, los perfiles de seguridad y tolerabilidad del tratamiento con pegloticasa a largo plazo fueron similares a lo descripto para el corto plazo.

Por último, se informaron dos casos de muerte asociados con eventos adversos cardiovasculares (un caso de infarto de miocardio y otro de arritmias) en pacientes tratados con pegloticasa, y hubo un tercer caso (de infarto de miocardio) no fatal. Los tres pacientes presentaban cuatro o más factores de riesgo cardiovascular. También, se han informado casos de exacerbación de los síntomas de insuficiencia cardíaca preexistente en pacientes que recibieron este fármaco.

Dosificación y administración

En los Estados Unidos, la pegloticasa intravenosa se utiliza en dosis de 8 mg cada 2 semanas para el tratamiento de la gota crónica refractaria a la terapia convencional. La infusión se realiza en 2 horas o más. No se requiere ajuste de la dosis en pacientes mayores de 65 años ni en aquellos con insuficiencia renal. La única contraindicación para el uso del agente es la deficiencia de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, dado que los pacientes con esta deficiencia tienen riesgo de hemólisis y metahemoglobinemia debido a la producción de peróxido de hidrógeno que se libera por acción de la uricasa.

Durante la infusión de pegloticasa se deben tomar precauciones con el fin de minimizar el riesgo de anafilaxia y de reacciones en el momento de la infusión. Los pacientes deben recibir antihistamínicos y corticosteroides previamente y la infusión debe llevarse a cabo en un ámbito equipado para manejar situaciones de anafilaxia; además, los pacientes deben ser vigilados estrechamente durante al menos una hora después de completada la infusión. Si se produce una reacción durante la administración de la sustancia, se debe disminuir la velocidad de infusión, o esta debe ser interrumpida y reiniciada a menor velocidad. Dado que los pacientes con niveles de ácido úrico por encima de los 6 mg/dl tienen un riesgo mayor de reacciones de anafilaxia, estos niveles deben ser evaluados antes de la infusión, y se debe considerar la interrupción del tratamiento con niveles superiores a esa cifra.

Igualmente, para reducir la posibilidad de ataques agudos de gota, muy frecuentes al inicio del tratamiento, los pacientes deben recibir antiinflamatorios no esteroides o colchicina desde al menos una semana antes del comienzo de la terapia con pegloticasa; este tratamiento debe mantenerse por un mínimo de 6 meses.

Por último, los pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca deben ser vigilados estrechamente debido al riesgo de exacerbación de la enfermedad.

Conclusión

La pegloticasa intravenosa se utiliza para el tratamiento de la gota crónica refractaria al tratamiento convencional. Este fármaco brinda una reducción sostenida en los niveles de ácido úrico en una gran proporción de pacientes, además de lograr una alta tasa de resolución de los tofos y una mejora significativa en la calidad de vida.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica