Asociación entre el Tratamiento con Antagonistas del Factor de Necrosis Tumoral Alfa y Riesgo de Infecciones en las Enfermedades Autoinmunitarias

• AUTOR : Grijalva CG, Chen L, Curtis JR y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Initiation of Tumor Necrosis Factor-Alpha Antagonists and the Risk of Hospitalization for Infection in Patients with Autoimmune Diseases
• CITA : JAMA 306(21):2331-2339, Dic 2011
• MICRO : En los pacientes con artritis reumatoidea, artritis psoriásica, espondiloartropatías o enfermedades inflamatorias intestinales, el inicio del tratamiento con los antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa no aumenta el riesgo de infecciones graves.

Introducción

Los antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) han motivado un cambio importante en el tratamiento de los pacientes con trastornos autoinmunitarios. Aunque dichos agentes podrían asociarse con infecciones graves, hasta el momento ningún estudio evaluó este aspecto en particular en comparación con los tratamientos convencionales. Además, añaden los expertos, los resultados de los trabajos realizados hasta el momento deben interpretarse con cautela por diversos motivos; de hecho, muy a menudo las observaciones no son aplicables a otros grupos de pacientes y muchos estudios con agentes biológicos incluyeron un grupo placebo, de manera que se complica la comparación de los efectos de los distintos fármacos. Si bien los estudios de observación pueden ser más útiles en este sentido, también tienen sus limitaciones, generalmente por considerar todos los antagonistas del TNF-alfa en conjunto y todas las infecciones en conjunto. Las diferencias metodológicas sin duda han contribuido en los resultados contradictorios.

El Safety Assessment of Biologic Therapy (SABER) es un proyecto llevado a cabo por múltiples centros de los EE.UU. destinado específicamente a conocer si el tratamiento con cada uno de los antagonistas del TNF-alfa, disponible en la actualidad, se asocia con mayor riesgo de infecciones graves en pacientes con enfermedades autoinmunes.

Pacientes y métodos

El estudio retrospectivo analizó en forma conjunta la información proporcionada por 4 amplias bases de datos: Kaiser Permanente Northern California, New Jersey and Pennsylvania Pharmaceutical Assistance Programs, Tennessee Medicaid y las bases nacionales de Medicaid/Medicare. De esta forma se pudo conocer la exposición a los inhibidores del TNF-alfa y a otros fármacos y la incidencia de infecciones graves en el contexto del tratamiento.

A partir de cada una de las bases de datos se identificaron los pacientes con enfermedades autoinmunitarias, según la novena revisión de la Clasificación Internacional de Enfermedades. Fue requisito que los pacientes estuviesen registrados durante un año como mínimo, antes de la primera prescripción de antagonistas del TNF-alfa. Los pacientes se incluyeron en tres categorías excluyentes entre sí: sujetos con artritis reumatoidea (AR), pacientes con enfermedades inflamatorias intestinales (EII) y pacientes con espondilitis anquilosante (espondiloartropatías y psoriasis). Los pacientes con más de una enfermedad autoinmunitaria fueron excluidos del estudio. Se obtuvo información sobre el momento de la primera prescripción (fecha índice). El seguimiento fue de 365 días.

Las medicaciones analizadas se clasificaron en dos grupos: antagonistas del TNF-alfa (infliximab, adalimumab y etanercept) y fármacos de comparación. Estos últimos incluyeron leflunomida, sulfasalazina, hidroxicloroquina y metotrexato (esquemas no biológicos) para la AR; azatioprina y mercaptopurina para las EII y metotrexato, la hidroxicloroquina, la sulfasalazina o la leflunomida para las espondiloartropatías. El metotrexato (MTX) pudo ser utilizado con fármacos no biológicos o con agentes biológicos.

La variable principal del estudio fue la incidencia de infecciones graves, de cualquier localización, que motivaron la internación. La neumonía -infección más frecuente- se consideró en forma separada. No se tuvieron en cuenta los casos de tuberculosis o de infecciones oportunistas.

En los modelos se consideraron numerosas covariables, entre ellas, edad, sexo, raza, ingresos económicos, comorbilidades, utilización de los recursos médicos, gravedad de la enfermedad (compromiso extraarticular, procedimientos intraarticulares y ortopédicos, marcadores inflamatorios) y factores de riesgo de infecciones, entre ellos, diabetes, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y utilización de antibióticos.

La dosis de corticoides por vía oral se calculó en equivalentes de prednisona en los 6 meses anteriores 0, 0 a < 5 mg (dosis baja), 5 mg a 10 mg (dosis intermedia) y > 10 mg (dosis alta). La asociación entre el tratamiento con corticoides y las infecciones graves se valoró en modelos separados.

En el análisis estadístico se aplicaron modelos de propensión para cada grupo de enfermedades. Las asociaciones entre la exposición a los fármacos y las variables de evolución se analizaron con modelos proporcionales de Cox y con correlaciones de Huber-White. Se realizaron análisis por subgrupos según la presencia basal de EPOC y diabetes, las internaciones por infecciones graves y la utilización de corticoides. También se analizaron por separado los pacientes que habían recibido MTX y los sujetos internados como consecuencia de neumonía.

Resultados

Se identificaron 407 319 pacientes con enfermedades autoinmunitarias; 35 235 sujetos recibieron agentes biológicos por AR; 7 332, por EII y 12 905, por psoriasis y espondiloartropatías. Las cohortes finales de análisis incluyeron 10 484 pares de pacientes con AR, 2 323 pares de pacientes con EII y 3 215 pares de sujetos con psoriasis y espondiloartropatías tratados con antagonistas del TNF-alfa o con agentes no biológicos. El 20% de los pacientes tenía 65 años o más.

Las características basales de los pacientes con AR tratados con antagonistas del TNF-alfa o con los fármacos del grupo control fueron semejantes. La edad promedio de los pacientes con AR fue de 58 años, el 87% era de sexo femenino, el 61% era de raza blanca y el 24% residía en zonas rurales. El 70% de los pacientes tratados con inhibidores del TNF-alfa había recibido MTX. Tampoco se observaron diferencias en la distribución de las variables entre los pacientes con EII y con psoriasis o espondiloartropatías.

En total se identificaron 1 172 infecciones graves; el 53% correspondió a neumonía y a infecciones de la piel y de los tejidos blandos. El índice de mortalidad durante la internación fue del 3.6% (30 de 823) en los pacientes con AR, del 2.1% (4 de 194) en los pacientes con EII y del 7.1% (11 de 155) en los sujetos con psoriasis y espondiloartropatías.

Al evaluar los pacientes con AR, el índice de internación por infecciones graves no difirió entre los sujetos que recibieron antagonistas del TNF-alfa y los pacientes tratados con agentes no biológicos (hazard ratio ajustado [HRa]: 1.05; intervalo de confianza del 95% [IC]: 0.91-1.21). La utilización basal de corticoides se asoció en forma significativa con mayor riesgo de internación (HRa: 1.32, 1.78 y 2.95 para las dosis bajas, intermedias y altas, respectivamente). El índice de infecciones graves fue mayor en los pacientes tratados con infliximab en comparación con los sujetos que recibieron fármacos convencionales (HRa: 1.25; IC: 1.07-1.48); este fenómeno no se observó en los pacientes asignados a etanercept o adalimumab. Los índices de infección fueron sustancialmente mayores para el infliximab respecto del etanercept (HRa: 1.26; IC: 1.07-1.47) y adalimumab (HRa: 1.23; IC: 1.02-1.48). Los índices para el adalimumab y el etanercept fueron similares.

Al analizar los pacientes con EII, el índice de infecciones graves no fue mayor entre los sujetos que recibieron antagonistas del TNF-alfa y los pacientes tratados con agentes no biológicos, azatioprina o mercaptopurina (HRa: 1.10; IC: 0.83-1.46). No se registró aumento del riesgo de infecciones entre los pacientes tratados con corticoides en forma basal.

En los pacientes con psoriasis o espondiloartropatías, el índice de infecciones graves no difirió entre los tratados con antagonistas del TNF-alfa y los pacientes que recibieron los fármacos convencionales (HRa: 1.05; IC: 0.76-1.45). La utilización basal de corticoides aumentó significativamente el riesgo de infecciones graves.

Los análisis por subgrupos mostraron que la internación por infecciones bacterianas graves, la diabetes tipo 2, la EPOC y la utilización de corticoides incrementaron igualmente el riesgo absoluto de infecciones graves en los pacientes que comenzaron el tratamiento con antagonistas del TNF-alfa y en los pacientes que iniciaron la terapia con fármacos convencionales. Sin embargo, en cada subgrupo, el riesgo de infección asociado con el uso de los antagonistas del TNF-alfa y de los agentes no biológicos fue similar.

En un análisis de sensibilidad se evaluó el inicio del tratamiento con antagonistas del TNF-alfa en los pacientes con AR tratados con MTX en forma basal; los resultados fueron esencialmente los mismos (HRa: 1.01; IC: 0.87-1.18). Cuando el seguimiento se limitó a 6 meses, el HRa fue de 1.11 (IC: 0.94-1.31). Igualmente, el análisis que sólo consideró los pacientes con neumonía mostró resultados semejantes (HRa: 1.11, IC: 0.94-1.31 en los pacientes con AR; HRa: 1.12, IC: 0.81-1.54 en los pacientes con EII y HRa: 1.13, IC: 0.79-1.62 en los sujetos con psoriasis y espondiloartropatías).

Discusión

Los hallazgos del presente estudio, basados en una iniciativa estadounidense llevada a cabo en múltiples instituciones, demostraron que el tratamiento con antagonistas del TNF-alfa (como clase de agentes biológicos) no aumenta el riesgo de infecciones graves que requieren internación en comparación con el inicio de la terapia con agentes no biológicos. Los resultados fueron homogéneos al considerar los pacientes con AR, los pacientes con EII y los sujetos con artritis psoriásica y espondiloartropatías. Sin embargo, en los pacientes con AR, el comienzo del tratamiento con infliximab aumentó en forma significativa el riesgo de infecciones graves respecto de otros antagonistas del TNF-alfa y de los agentes no biológicos. También se comprobó mayor riesgo de infecciones graves en los pacientes con AR, psoriasis o espondiloartropatías que utilizaban corticoides en forma basal.

Diversos metanálisis, señalan los autores, sugirieron que el tratamiento de los pacientes con AR con antagonistas del TNF-alfa aumenta el riesgo de infecciones (graves y no graves) en 1.2 a 2 veces, respecto del placebo y de otros esquemas de terapia. Por su parte, un metanálisis de estudios controlados con antagonistas del TNF-alfa en pacientes con EII no reveló diferencias en la frecuencia de infecciones entre los sujetos asignados al tratamiento activo y los individuos de los grupos control. Otro metanálisis en pacientes con espondilitis anquilosante tampoco encontró mayor riesgo de infecciones graves en los sujetos que recibieron antagonistas del TNF-alfa y los pacientes asignados a placebo. Los resultados, por ende, deben interpretarse con mucha cautela; los autores destacan, además, que en la mayoría de los trabajos, los pacientes más vulnerables fueron excluidos.

Los registros farmacéuticos representan una excelente fuente de información acerca de la exposición a determinados medicamentos; la metodología aplicada en la presente investigación permitió reducir al máximo los diferentes factores de sesgo. Asimismo, a diferencia de la mayoría de los estudios anteriores, el SABER abarcó un número importante de pacientes con distintas patologías, tratados con diferentes antagonistas del TNF-alfa. De esta forma se comprobó que el inicio del tratamiento de los pacientes con AR con infliximab se asoció con aumento significativo del riesgo de infecciones graves en comparación con los otros agentes que cumplen la misma función. Los resultados concuerdan con los de un estudio reciente realizado en veteranos estadounidenses como también con los de 2 registros alemanes y los de 2 amplias bases de datos de los EE.UU. Sin embargo, este efecto distintivo no se observó en una investigación que utilizó la información proporcionada por el British Register. Por el momento se desconocen los factores involucrados en las diferencias entre los estudios y entre el tratamiento con infliximab y los otros agentes anti-TNF-alfa. No obstante, los resultados son de máxima importancia a la hora de evaluar la prevalencia de infecciones en asociación con este grupo de agentes biológicos.

En conclusión, el amplio estudio retrospectivo no reveló un aumento significativo del riesgo de infecciones graves en relación con la exposición a los antagonistas del TNF-alfa como grupo; sin embargo, mostró un índice sustancialmente mayor de infecciones en los pacientes con AR tratados con infliximab. El uso de corticoides fue un factor predictivo de riesgo en los pacientes con AR y con otras formas de artritis, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica