Participación del Glutamato en la Fisiopatología de la Artritis Reumatoidea

• AUTOR : Hinoi E, Yoneda Y
• TITULO ORIGINAL : Possible Involvement of Glutamatergic Signaling Machineries in Pathophysiology of Rheumatoid Arthritis
• CITA : Journal of Pharmacological Sciences 116(3):248-256, Jul 2011
• MICRO : Es posible que la artritis reumatoidea favorezca la incorporación de glutamato extracelular, lo cual estimula la proliferación de los fibroblastos sinoviales y con posterioridad destruye el cartílago y el hueso articular.

Señalización glutamatérgica

El glutamato es un neurotransmisor excitatorio que actúa sobre receptores de membrana ionotrópicos (iGluRs) y metabotrópicos (mGluRs). Estos receptores se acoplan a diferentes mecanismos de señalización intracelular y tienen un papel importante respecto de los procesos de plasticidad sináptica. La activación excesiva de los iGluRs se encontraría involucrada en la aparición de entidades neurodegenerativas crónicas, como las enfermedades de Alzheimer y de Huntington. Asimismo, interviene en la neurodegeneración asociada con el daño neurológico isquémico, traumático y epiléptico, entre otros.

Los iGluRs se dividen en los subtipos DL-α-amino-3-hidroxi-5-metil isoxasol-4-propionato (AMPA), kainato (KA) y N-metil-D-aspartato (NMDA). Dichos subtipos poseen canales iσnicos para cationes y estαn conformados por diferentes subunidades. Los receptores AMPA están conformados por las subunidades GluR1, GluR2, GluR3 y GluR4 y son más permeables al sodio (Na+) que al calcio (Ca2+). Los receptores KA están conformados por las subunidades GluR5, GluR6 y GluR7 y tienen mayor permeabilidad al Na+ que al Ca2+. Los receptores NMDA poseen canales de alta permeabilidad para el Ca2+ y son bloqueados por el magnesio Mg2+ de un modo dependiente de voltaje. Estos receptores tienen una subunidad NR1, una subunidad NR2 de tipo A, B, C o D y una subunidad NR3 de tipo A o B.

Los mGluR están conformados por las subunidades mGluR1 a mGluR8. El grupo I incluye los receptores mGluR1 y mGluR5 cuya activación estimula la formación de inositol y diacilglicerol. El grupo II está conformado por los receptores mGluR2 y mGluR3 y el grupo III está conformado por los receptores mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8. La acción de estos dos últimos grupos de receptores resulta en la disminución del nivel intracelular de AMP cíclico.

Los transportadores glutamatérgicos intervienen en la prevención de la neurotoxicidad y en la terminación de la neurotransmisión mediada por el glutamato. Existen diferentes subtipos de transportadores, como el transportador de glutamato y aspartato (GLAST o EAAT1, del inglés excitatory amino acid transporter 1), el transportador de glutamato tipo 1 (GLT-1 o EAAT2), el transportador de aminoácidos excitatorios (EEAC1 o EAAT3) y los transportadores EAAT4 y EAAT5. Los transportadores GLAST y GLT-1 se ubican en los astrocitos. Los primeros predominan en el cerebelo, en tanto que los segundos predominan en la corteza y el prosencéfalo. Los EAAC1 tienen ubicación neuronal generalizada, en tanto que los transportadores EAAT4 se localizan en el cerebelo, más precisamente en las células de Purkinje. Finalmente, los transportadores EAAT5 se ubican en la retina.

La concentración de glutamato en las terminales nerviosas tiene lugar gracias a la acción de los transportadores vesiculares VGLUT1, VGLUT2 y VGLUT3. La expresión de VGLUT1 y VGLUT2 interviene en la exocitosis del glutamato en las neuronas glutamatérgicas. En cambio, el transportador VGLUT3 se expresa en células dopaminérgicas, gabaérgicas y serotoninérgicas y en la astroglía.

Neurotransmisión glutamatérgica en el hueso y el cartílago

Las principales células involucradas en la formación y el mantenimiento óseo son los osteoblastos y los osteoclastos. Ambos tipos de células deben estar en equilibrio, ya que, de lo contrario, tendrán lugar enfermedades, como la osteoporosis y la osteopetrosis, entre otras. Según lo informado en estudios recientes, el glutamato es un factor de comunicación intracelular paracrina entre las células óseas. Los osteoblastos expresan el ARNm de la subunidad GluR3 de los receptores AMPA y de las subunidades KA1 y KA2 de los receptores KA. Los receptores AMPA intervienen en la modulación de la exocitosis de Glu en los osteoblastos. Además, los receptores NMDA se expresan en los osteoblastos y osteoclastos y pueden modular la diferenciación celular. También, se demostró la participación del antiporte cistina/glutamato en los mecanismos de osteoclastogénesis y osteoblastogénesis involucrados en la remodelación ósea.

La osificación endocondral es un proceso que tiene lugar durante la embriogénesis y es inducida luego de la diferenciación de las células mesenquimales precursoras en elementos esqueléticos.

Como resultado de la osificacion endocondral el rudimento cartilaginoso crece y se diferencian los condrocitos. Luego de la proliferación, la hipertrofia y la calcificación, la matriz cartilaginosa se mineraliza y los condrocitos ingresan en un proceso apoptótico. Finalmente, los osteoblastos, osteoclastos y capilares invaden la matriz cartilaginosa para formar el hueso.

Los autores demostraron que los condrocitos poseen un sistema de señalización glutamatérgica. Existen agonistas de los mGluR del grupo III que inhiben la mineralización condral. Según lo observado en cultivos celulares, dicha inhibición es sensible al antagonismo, en tanto que el agregado de AMPA provoca la liberación de glutamato endógeno. El glutamato extracelular es captado por las células mediante diferentes EAAT expresados por los condrocitos. Este neurotransmisor podría tener un papel modulador de la diferenciación celular que favorece la mineralización.

Artritis reumatoidea

Se estima que el 1% de la población mundial padece artritis reumatoidea, entidad caracterizada por la inflamación sinovial y la destrucción y deformidad de las uniones sinoviales. La fisiopatología de la artritis reumatoidea no se conoce con precisión. No obstante, en casos de artritis reumatoidea se encontró un aumento de la actividad de enzimas oxidativas y una disminución del nivel de antioxidantes séricos y sinoviales. La transformación de los fibroblastos sinoviales en células proliferativas generada por el estrés oxidativo es importante para la destrucción articular. Un modelo experimental empleado frecuentemente para el estudio de las poliartritis inflamatorias es la artritis inducida por colágeno tipo II en ratas Lewis. Este modelo generalmente se obtiene mediante la inyección intradérmica de una emulsión de colágeno tipo II en las ratas. El análisis del tejido articular de la rodilla permitió observar sinovitis grave caracterizada por hiperplasia y células de tipo fibroblastos. También, se observó destrucción cartilaginosa y ósea grave.

El perfil de expresión de ARNm asociado con la señalización glutamatérgica se evaluó mediante la extracción del ARNm del cultivo de fibroblastos sinoviales provenientes de modelos de artritis inducida por colágeno realizados en ratas. No se observaron disturbios significativos del perfil de expresión del ARNm de las subunidades NR2D, GluR3 y KA2 de los iGluRs. Lo mismo tuvo lugar al considerar la isoforma mGluR8 de los mGluRs, las isoformas GLAST, GLT-1 y EAAC1 de los EAATs y las subunidades xCT y 4F2hc del antiporte cistina/glutamato de los tejidos sinoviales.

Según lo informado en estudios anteriores, la neurotransmisión glutamatérgica podría estar implicada en la fisiopatología de la artritis reumatoidea. Por ejemplo, se informó un aumento de los niveles endógenos de glutamato y aspartato en el líquido sinovial de pacientes con artritis. Dicho aumento se asociaría con el edema y la sensibilización. Los autores del presente estudio evaluaron la funcionalidad diferencial de los transportadores glutamatérgicos ubicados en los fibroblastos sinoviales. Los fibroblastos sinoviales fueron cultivados e inmunizados con el fin de obtener un modelo de artritis inducida por colágeno La incorporación de glutamato aumentó durante el período de incubación y disminuyó en forma gradual con el correr de los días desde la inmunización. Dicha incorporación disminuyó ante la administración de inhibidores no selectivos de los EAAT. En cambio, la administración de inhibidores de los GLT-1 o de los antiportes cistina/glutamato no tuvo un efecto significativo.

La modulación de la funcionalidad de los fibroblastos sinoviales por parte del glutamato se evaluó mediante la medición de la actividad proliferativa celular en animales sanos y artríticos. La exposición al glutamato no afectó en forma significativa la incorporación de 5-bromo-2′-deoxiuridina (BrdU) en los fibroblastos normales. En cambio, se observó un aumento significativo de la incorporación de BrdU en los fibroblastos artríticos cultivados en presencia de glutamato. La administración simultánea de glutamato y un inhibidor selectivo del EAAT inhibió en forma significativa la incorporación de BrdU inducida por glutamato en fibroblastos artríticos. En cambio, el glutamato no modificó significativamente la expresión de citoquinas, como la interleuquina-1β y el factor de necrosis tumoral-α.

Conclusión

La artritis reumatoidea se caracteriza por la inflamación crónica de las articulaciones y la proliferación de los fibroblastos sinoviales, con la consiguiente destrucción del cartílago y el hueso a nivel articular. Según los resultados obtenidos, el glutamato estimula la proliferación de los fibroblastos sinoviales en ratas artríticas. Es posible que la artritis reumatoidea favorezca la incorporación de glutamato extracelular, lo cual estimula la proliferación de los fibroblastos sinoviales y con posterioridad destruye el cartílago y el hueso articular. Este efecto tiene lugar junto con la acción de citoquinas liberadas por los macrófagos activados. El estudio de los EAATs sinoviales permitirá conocer con más detalle los mecanismos relacionados con la aparición de diferentes enfermedades caracterizadas por la proliferación celular sinovial.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica