Describen los Mecanismos Involucrados y la Posible Terapia de la Hipertensión Arterial Secundaria al Uso de Fármacos

• AUTOR : Grossman E, Messerli F
• TITULO ORIGINAL : Drug-Induced Hypertension: An Unappreciated Cause of Secondary Hypertension
• CITA : American Journal of Medicine 125(1):14-22, Ene 2012
• MICRO : Se presenta una revisión de los fármacos y sustancias químicas que pueden vincularse con un aumento de la presión arterial por diferentes mecanismos de acción. Asimismo, se exponen las potenciales alternativas terapéuticas.

Introducción

La mayor parte de los pacientes con hipertensión arterial (HTA) presentan formas esenciales de la enfermedad o bien causas secundarias identificables, como nefropatía, estenosis de la arteria renal o feocromocitoma. Sin embargo, se describen otras variantes de HTA secundaria, como la HTA inducida por drogas (HTAID). Por consiguiente, se requiere de una detallada historia clínica en la cual se consignen alimentos, tóxicos y fármacos, con la inclusión de aquellos productos que los pacientes no identifican como medicamentos. En el presente análisis, se presenta una revisión de los fármacos y sustancias químicas que pueden vincularse con un aumento de la presión arterial por diferentes mecanismos de acción.

HTA asociada con factores de crecimiento

En la actualidad se dispone de antagonistas del factor de crecimiento vascular endotelial (VEFG) que se utilizan en la terapia de diversas neoplasias malignas. Entre estos fármacos se citan los anticuerpos monoclonales (bevacizumab) y los inhibidores de la tirosina quinasa estimulada por el VEFG (lapatinib, sunitinib, sorafenib, axitinib, pazopanib). La identificación y el tratamiento de la HTA en pacientes oncológicos se consideran relevantes en el contexto de la reducción de la morbimortalidad de estos enfermos y de su mayor expectativa de vida.

El bevacizumab se emplea en el tratamiento de formas avanzadas de cáncer colorrectal, renal y mamario, así como del glioblastoma multiforme. En los ensayos clínicos, se ha descrito una mayor prevalencia de HTA con necesidad de terapia antihipertensiva en los sujetos medicados con este fármaco, en comparación con aquellos que emplearon placebo. Del mismo modo, la incidencia de HTA grave fue 3 a 5 veces mayor en los grupos de intervención en comparación con los grupos de control. Se destaca que la incidencia de HTA se correlacionó con la dosis administrada.

En otro orden, se señala que el sorafenib, empleado en sujetos con carcinoma hepatocelular y carcinoma avanzado de células renales, se vincula con un incremento de la presión arterial. En un metanálisis de ensayos en los cuales se indicó este tratamiento, se verificó una incidencia global de HTA y de HTA grave del 23.4% y 5.7%, en ese orden. En coincidencia, el sunitinib también ha sido vinculado con la aparición de HTA. En este contexto, los autores mencionan que la HTA parece representar un efecto adverso común a todas las terapias antiangiogénicas. Aunque la indicación de inhibidores del VEGF se asocia en general con un incremento leve de la presión arterial, se han descrito casos de HTA grave con leucoencefalopatía posterior reversible o crisis hipertensiva. El mecanismo de inducción de HTA en estos pacientes parece multifactorial e incluye disminución de la producción de óxido nítrico, reducción de la densidad de los lechos microvasculares, menor capacidad antioxidante y activación del sistema de la endotelina tipo 1. En este sentido, en algunos estudios se ha sugerido que la inducción de HTA permite predecir una respuesta favorable al tratamiento con estos fármacos, si bien esta complicación suele ser transitoria y se resuelve con la suspensión del tratamiento. Se propone una vigilancia estricta de la presión arterial y el inicio de terapia antihipertensiva en caso necesario. No obstante, algunos antagonistas de los canales de calcio (verapamilo, diltiazem, nifedipina) provocan inducción del VEGF, por lo cual deben utilizarse con precaución en sujetos bajo tratamiento con inhibidores de la angiogénesis.

Antiinflamatorios

Los antiinflamatorios no esteroides (AINE) inducen incremento de la presión arterial e interfieren con la terapia antihipertensiva al abolir o reducir su eficacia. Aunque no se conocen por completo los mecanismos involucrados, se considera que la retención hidrosalina y el aumento de las resistencias vasculares periféricas mediadas por la mayor producción renal de endotelina-1 forman parte relevante de la patogenia. Por otra parte, los AINE interfieren con el efecto terapéutico de diversos fármacos, con la excepción de los antagonistas del calcio y las drogas de acción central.

Se señala que el naproxeno, la indometacina y el piroxicam constituyen los AINE que se asocian en mayor medida con riesgo de incremento de la presión arterial. En dos metanálisis se demostró que los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX) tipo 2 se vinculan con mayor aumento de la presión arterial que los AINE no selectivos. No obstante, otros estudios han ofrecido conclusiones diferentes. Se hace hincapié en que el naproxinod es un nuevo AINE que actúa como donante de óxido nítrico y no se asocia con aumento de los niveles de la presión arterial. Del mismo modo, la aspirina en dosis bajas no altera el control de la presión en sujetos con HTA e incluso parece disminuir los niveles cuando se la indica por la noche.

A pesar de que el paracetamol es el analgésico recomendado en sujetos con HTA, su seguridad ha sido motivo de debate debido a que, en estudios observacionales, este fármaco se ha relacionado con una mayor incidencia de la enfermedad. Se presume que este efecto es la consecuencia de la inhibición de la COX-2 o la COX-3 central, o bien de la activación indirecta de receptores para cannabinoides.

Otros fármacos

Distintos antidepresivos se han asociado con una elevación de la presión arterial relacionada con el incremento de la actividad del sistema simpático. La venlafaxina es un inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina que se ha vinculado con aumento de la presión arterial dependiente de la dosis, predominantemente en sujetos añosos de sexo masculino.

Por otra parte, cerca del 20% de los individuos que reciben corticosteroides sintéticos presentan HTA en correlación con la dosis utilizada. Cuando el tratamiento no puede interrumpirse, se considera a los diuréticos como el tratamiento de elección, debido a que la HTA asociada con los corticoides se atribuye a la sobrecarga de volumen. Se destaca que los anticonceptivos orales provocan HTA en el 5% de las pacientes que utilizan fórmulas con altas dosis (al menos 50 µg de estrógenos y 1 a 4 mg de progestágenos). El riesgo de HTA se reduce con la suspensión de la medicación. Si bien no se ha reconocido una asociación significativa entre el uso de anticonceptivos basados sólo en progestágenos y la aparición de HTA, este efecto no ha sido evaluado en estudios aleatorizados. En cambio, la terapia de reemplazo hormonal en la posmenopausia no parece asociarse con efectos sobre la presión arterial.

Por otra parte, el uso de regaliz se vincula con un aumento de la presión arterial, debido a los efectos inhibitorios del ácido glicírrico sobre la 11-beta-hidroxiesterol deshidrogenasa. Este proceso da lugar a un estado de exceso de mineralocorticoides, con HTA e hipopotasemia.

En relación con la cafeína, sus efectos vasopresores se deben al aumento de la actividad simpática y una acción antagonista de la adenosina endógena. Por otra parte, se postula que muchos productos herbales pueden elevar la presión arterial si bien la información disponible es anecdótica y no ha sido posible definir la verdadera incidencia de este efecto adverso. Se cita que numerosos suplementos con derivados de la efedrina incrementan la presión arterial. Se advierte, por otra parte, que el uso e intoxicación con cocaína se vincula con hiperactividad adrenérgica y elevación aguda de la presión arterial.

En otro orden, la ciclosporina es un agente inmunosupresor que provoca HTAID en pacientes trasplantados renales, con una incidencia después de 1 año del trasplante que varía entre 32.7% y 81.6%. En individuos con trasplante de médula ósea, la tasa alcanza el 57%, mientras que en aquellos sujetos con trasplante cardíaco se estima en 100%, con aparición precoz de este efecto adverso. La HTA inducida por ciclosporina se caracteriza por la abolición del ritmo circadiano, con ausencia del descenso nocturno normal de la presión arterial. Si bien los antagonistas de los canales de calcio permiten reducir de forma eficaz la HTA mediada por ciclosporina, estos antihipertensivos elevan los niveles plasmáticos del inmunosupresor.

Del mismo modo, el tacrolimus (un inmunosupresor que actúan mediante la inhibición de la calcineurina) se ha asociado con HTA, si bien la incidencia de este efecto es menor que la descrita para la ciclosporina.

Los autores recuerdan que la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) utilizada en el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana puede elevar la presión arterial sistólica. Este efecto de la TARGA es más acentuado en los ancianos, en presencia de altos niveles basales de presión, en sujetos con mayores concentraciones de colesterol y en aquellos con un menor recuento de linfocitos T CD4+. En una cohorte de 444 pacientes, se describió que la asociación lopinavir/ritonavir se vinculaba con un mayor riesgo de elevación de la presión arterial, mientras que el atazanavir constituía el antirretroviral con menor probabilidad de inducción de HTA. Los efectos de la TARGA sobre la presión parecen mediados por un incremento del índice de masa corporal.

Los autores destacan que la ingesta excesiva de alcohol se ha correlacionado con una elevación de la presión arterial y con resistencia al tratamiento antihipertensivo. Además de los efectos agudos inducidos por el alcohol, se observa una mayor prevalencia de HTA en los bebedores crónicos. Se considera un objetivo razonable la reducción de la ingesta alcohólica por debajo de los 30 gramos diarios.

Interacciones con antihipertensivos

La rifampicina es un antibiótico que induce a la isoenzima CYP3A4 y a la glucoproteína P, por lo cual reduce las concentraciones plasmáticas de aliskirén (un inhibidor de la renina) y de algunos antagonistas de los canales de calcio. Asimismo, se ha señalado que la sitagliptina (inhibidor de la peptidil peptidasa-4) reduce el efecto antihipertensivo de las altas dosis de enalapril al estimular la actividad del sistema nervioso periférico.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología