Perspectiva Actual de la Investigación en Vacunas contra el VIH

• AUTOR : Ross A, Bråve A, Buonaguro L
• TITULO ORIGINAL : Progress Towards Development of an HIV Vaccine: Report of the AIDS Vaccine 2009 Conference
• CITA : Lancet Infectious Diseases 10(5):305-316, May 2010
• MICRO : Los autores presentan un resumen de los avances en la búsqueda de una estrategia de inmunización efectiva contra el VIH, con énfasis en los hallazgos de los estudios clínicos más recientes.

Introducción

La creación de una vacuna contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), responsable del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), es la medida más apropiada para controlar esta pandemia, según afirman los expertos. Aunque el tratamiento antirretroviral ha demostrado reducir notablemente la morbilidad y la mortalidad relacionadas con el SIDA, tiene como desventajas la falta de erradicación de la infección, la selección de cepas virales resistentes y la aparición de efectos adversos a largo plazo.

Por tal motivo, en los últimos años se han llevado a cabo numerosas investigaciones con el fin de obtener una vacuna que sea efectiva, segura y accesible para la población. Sin embargo, hasta el momento los resultados no han sido promisorios por diversas circunstancias, tales como la diversidad antigénica que caracteriza al VIH, la dificultad para generar una respuesta inmune satisfactoria y la integración del ADN proviral en el genoma de la célula hospedera.

Recientemente se han informado avances significativos en el campo de la inmunización para el VIH, los cuales fueron dados a conocer en la Conferencia de Vacunas para el SIDA 2009 que tuvo lugar en París (Francia). En este artículo, los autores exponen los conceptos más relevantes que surgieron del mencionado evento.

Estudio RV144

Este ensayo en fase IIb/III realizado en Tailandia se basó en la administración secuencial de dos vacunas: una que actuó como sensibilizante, diseñada a partir de un vector viral de la especie canarypox (ALVAC-HIV), y otra que contenía la proteína gp120 del VIH-1 y que cumplió una función amplificadora de la respuesta inmune (AIDSVAX B/E).

Los investigadores observaron una disminución en el número de sujetos que contrajeron la infección por VIH entre los vacunados en comparación con aquellos que recibieron placebo. Un análisis modificado de intención de tratar demostró una reducción global de la infección del 31.2% (p = 0.04). El efecto de la vacunación fue más notorio en grupos de bajo y de mediano riesgo (con reducción del 40.4% y del 47.6%, respectivamente) que en grupos de alto riesgo (con reducción del 3.7%).

Estos resultados sugieren que, si bien la estrategia implementada en el estudio sólo confiere una protección moderada frente a la infección por VIH, la respuesta inmune contra el virus puede ser estimulada por medio de la vacunación.

Nuevos vectores para el transporte y la presentación de antígenos de VIH

Además del canarypox, los vectores virales de poxvirus que se usan con mayor frecuencia son los derivados recombinantes del virus vaccinia.

Existe una vacuna recombinante multigénica en fase I de investigación, que tiene como vector el virus vaccinia Ankara modificado (VAM) y que codifica para las proteínas estructurales Gag, Pol y Env del VIH. Esta vacuna genera una respuesta específica de vector potente y duradera, en tanto que la respuesta específica de inserto es de menor magnitud y principalmente dirigida hacia la proteína gp150Env. Según los investigadores, el VAM amplifica la respuesta inmune contra Gag y Env, y también estimula la respuesta de tipo celular en alrededor del 100% de los vacunados.

Por su capacidad de producir infecciones persistentes en mamíferos, ciertos herpesvirus como el citomegalovirus han sido catalogados como posibles alternativas en lo que respecta al uso de vectores para vacunas. El citomegalovirus induce fuertes respuestas de células T de memoria efectora, lo cual hace suponer que la formación de células de este tipo con especificidad para el VIH puede disminuir la incidencia de contagio de la infección por vía sexual.

El virus del sarampión tiene la característica de originar respuestas protectoras de larga duración, razón por la cual en algunos estudios se han utilizado vectores recombinantes de este virus.

Los vectores de expresión derivados de alfavirus, por ejemplo el virus de la encefalitis equina venezolana (EEV), han demostrado gran capacidad para contener secuencias exógenas, falta de reactividad y menor frecuencia de respuestas antivector. Las partículas de replicación derivadas del virus EEV tienen propiedades beneficiosas, entre las que se incluyen: dirigir la expresión hacia el tejido linfoide, que cumple una función importante en la inducción de la inmunidad; generar una respuesta inmune satisfactoria a nivel de mucosas, y producir altas concentraciones de proteínas exógenas, glucosiladas y no glucosiladas, en forma similar al virus vaccinia.

Otros vectores a los que se les ha brindado especial atención son los derivados de adenovirus serotipo no-5, quimeras de serotipos y virus no humanos como el adenovirus de chimpancé.

Nuevas estrategias para la creación de vacunas

Las vacunas genéticas compuestas por cadenas de ADN desnudo (en otras palabras, plásmidos de ADN) tienen baja inmunogenicidad en los seres humanos, por lo que habitualmente se administran en combinaciones de tipo prime-boost con proteínas recombinantes, o bien con vectores bacterianos o virales. Sin embargo, con el advenimiento de la técnica de electroporación in vivo (que consiste en aplicar pulsos eléctricos de corta duración en el momento y en el lugar de inyección de la vacuna) se espera que, en el futuro, sea posible diseñar vacunas que contengan plásmidos de ADN como único componente.

El estudio ANRS VAC18, que fue completado recientemente, comparó la seguridad y la inmunogenicidad de tres dosis diferentes de una vacuna formada por cinco lipopéptidos sintéticos en 131 individuos sanos de bajo riesgo. Esta mezcla, que contenía secuencias de epitopes Gag, Pol y Nef provenientes de linfocitos T citotóxicos acopladas a una cadena lipídica, originó respuestas de linfocitos T CD₈⁺ en un 65% a un 69% de los voluntarios vacunados y de linfocitos T CD₄⁺ en un 50% de ellos, con buen perfil de seguridad.

A pesar de los esfuerzos orientados a obtener una estrategia óptima de vacunación, la detección de antígenos virales capaces de inducir una respuesta inmune protectora sigue siendo el obstáculo más difícil de superar, pero para resolver este problema se ha recurrido a las fórmulas multivalentes (partiendo del concepto de que el uso de múltiples moléculas de la envoltura viral genera anticuerpos con un mayor espectro de neutralización) y a las secuencias de consenso (originadas por alineación de secuencias de virus primarios y selección de los residuos más comunes en cada posición).

Las vacunas basadas en las denominadas secuencias mosaico son aquellas que tienen un elevado número de epitopes de células T y que son ensambladas por medio de fragmentos de secuencias naturales de una población viral definida. Este método ha sido evaluado en primates, en los que la capacidad inmunogénica de las secuencias mosaico Gag, Pol y Env fue comparada con la de secuencias de consenso pertenecientes a esos mismos antígenos. Los antígenos mosaico fueron codificados por un adenovirus serotipo 26 recombinante y se lograron respuestas de células T CD₈⁺ de una magnitud cuatro veces superior a las obtenidas con las secuencias de consenso.

Respuestas de anticuerpos protectores contra el VIH-1

Los anticuerpos neutralizantes anti-Env, sintetizados dentro de las primeras semanas posteriores a la infección, actúan predominantemente sobre el virus autólogo que circula en la sangre de los individuos infectados y tienen escasa efectividad sobre virus heterólogos. No obstante, en el transcurso de la infección por VIH-1 pueden hallarse anticuerpos de reacción cruzada con capacidad para neutralizar extractos de virus primario heterólogo. Estos anticuerpos monoclonales con amplia actividad neutralizante (AAN) están dirigidos hacia los epitopes conservados de gp120 y gp41 de la envoltura viral. En particular, los anticuerpos 2F5, 4E10 y Z13e1 reconocen epitopes lineales adyacentes que se encuentran en la región externa de la membrana proximal de gp41. Una de las metas de la creación de una vacuna para el VIH es el descubrimiento de epitopes que puedan generar anticuerpos AAN con una potencia similar a los que se conocen hasta la fecha.

El análisis estructural de alta resolución, método que permite identificar determinantes conservados de antígenos complejos y variables, pone de manifiesto que los sitios de unión a CD4 de gp120 son constantes entre diferentes extractos virales y representan regiones inactivas desde el punto de vista funcional a las que se pueden unir los anticuerpos AAN, aunque se ha postulado que la interacción de CD4 con gp120 induce un cambio de conformación en estas regiones.

Enfoque sobre los estudios Step y Phambili

El estudio Step, realizado con una vacuna recombinante a partir de un vector adenovirus serotipo 5 que expresaba los antígenos Gag, Pol y Nef del VIH-1, no demostró efectos en la reducción de la infección por este virus. Desde su finalización, 60 individuos se contagiaron, de los cuales 32 habían sido vacunados y 28 habían recibido placebo. Posteriormente, se comprobó que el riesgo de adquirir la infección era mayor en aquellos que habían sido circuncidados, pero no en los que tenían anticuerpos anti-adenovirus 5.

El estudio Phambili, que utilizó la misma vacuna que el Step, fue suspendido como consecuencia de los resultados de este último. Se registraron 60 casos de infección por VIH, 33 en el grupo de vacunados y 27 en el grupo control. Sin embargo, los investigadores no encontraron correlación entre el riesgo de adquirir la infección por VIH y la presencia de anticuerpos anti-adenovirus 5.

Conclusión

Los autores concluyen que la creación de una vacuna para el VIH que sea efectiva, segura y accesible es un objetivo que queda por cumplir. De todas formas, afirman que los resultados del estudio RV144 representan un avance significativo en este campo porque se demostró que es posible inducir inmunidad protectora frente al virus por medio de una vacuna.

Según su criterio, las metas para los próximos años son el estudio de nuevos adyuvantes y de estrategias prime-boost, para lo cual deben evaluarse nuevas formas de generar respuestas de células T y de anticuerpos monoclonales AAN, tanto a nivel sistémico como en mucosas. Además, enfatizan que las vacunas contra el VIH deben ser parte de una política integral de prevención que incluya medidas como el uso de preservativo, el tratamiento de enfermedades de transmisión sexual y la profilaxis antirretroviral, entre otras.

Finalmente, resaltan la importancia de sustentar el desarrollo y la evaluación de conocimientos innovadores en lo que respecta a vacunas para el VIH, así como de colaborar con los investigadores en la resolución de los problemas que revistan mayor dificultad.

Especialidad: Bibliografía - Infectología