Investigan si la Reactividad Plaquetaria Residual es un Factor Pronóstico para Eventos Trombóticos a Largo Plazo en Pacientes con Síndromes Coronarios Agudos Sometidos a Intervención Coronaria Percutánea y Bajo Terapia Antitrombótica

• AUTOR : Parodi G, Marcucci R, Antoniucci D y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : High Residual Platelet Reactivity After Clopidogrel Loading and Long-term Cardiovascular Events Among Patients With Acute Coronary Syndromes Undergoing PCI
• CITA : JAMA 306(11):1215-1223, Sep 2011
• MICRO : En pacientes con síndromes coronarios agudos tratados con clopidogrel luego de una intervención coronaria percutánea, la reactividad plaquetaria residual elevada ha sido asociada con un alto riesgo de eventos isquémicos, tanto en el corto como en el largo plazo.

Introducción

Se ha postulado que una elevada reactividad plaquetaria residual (RPR) durante el tratamiento con clopidogrel se asocia con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares isquémicos en pacientes que son sometidos a intervención coronaria percutánea.

Sin embargo, la hipótesis formulada en ensayos in vitro, que propone que el riesgo de eventos trombóticos se incrementa notablemente luego de un umbral crítico en la reactividad plaquetaria, aún no ha podido ser probada in vivo, dado que no existe una técnica estandarizada ni valores umbral establecidos para medir la reactividad plaquetaria. Además, la mayoría de los ensayos sobre este tema han sido realizados sobre poblaciones heterogéneas y han tenido cortos períodos de seguimiento.

En este contexto, se llevó a cabo un estudio para investigar si la elevada RPR luego del inicio del tratamiento con clopidogrel constituye un marcador pronóstico independiente para el riesgo de eventos trombóticos a largo plazo en pacientes con síndromes coronarios agudos sometidos a procedimientos invasivos y que reciben terapia antitrombótica a largo plazo ajustada según los resultados de las pruebas de función plaquetaria.

Métodos

Se diseñó un estudio prospectivo, observacional, en pacientes con síndromes coronarios agudos sometidos a procedimiento invasivo (implante de endoprótesis vascular) en los que se evaluó prospectivamente la reactividad plaquetaria luego del comienzo de la terapia con clopidogrel. Los pacientes fueron reclutados entre abril de 2005 y abril de 2009.

La evaluación de la reactividad plaquetaria se llevó a cabo mediante agregometría de transmitancia luminosa, que utiliza adenosina difosfato (ADP) como agonista. Se tomaron muestras de sangre entre las 12 y las 18 horas posteriores a la administración de una dosis de carga de 600 mg de clopidogrel. En el caso de los pacientes que recibieron tanto la dosis de carga de clopidogrel como un inhibidor de la glucoproteína IIb/IIIa, las muestras de sangre fueron obtenidas luego de 6 días, cuando los pacientes ya se encontraban recibiendo la dosis de mantenimiento de 75 mg/día de clopidogrel y de 325 mg/día de aspirina. La agregación plaquetaria fue evaluada considerando el máximo porcentaje de agregación plaquetaria en respuesta al estímulo. Una elevada RPR, medida con la prueba del ADP, fue definida por la presencia de una agregación plaquetaria de 70% o más.

Todos los pacientes recibieron 325 mg de aspirina y una dosis de carga de 600 mg de clopidogrel, seguido de una dosis de mantenimiento de 325 mg/día de aspirina y de 75 mg/día de clopidogrel por un mínimo de 6 meses. Los pacientes que ya se encontraban en tratamiento con ticlopidina o clopidogrel al momento de la admisión igualmente recibieron la dosis de carga de 600 mg de clopidogrel. Asimismo, los participantes en los que se encontró una RPR elevada recibieron una dosis de mantenimiento más alta de clopidogrel (150 a 300 mg/día) o cambiaron este fármaco por ticlopidina (500 a 1 000 mg/día), según los resultados de la prueba de ADP, con el fin de alcanzar una agregación plaquetaria menor del 70%.

El criterio principal de valoración del estudio fue un factor compuesto por la presencia de distintos eventos isquémicos a los 2 años (mortalidad de origen cardiovascular, infarto de miocardio, revascularización coronaria de urgencia y accidente cerebrovascular). Como criterios secundarios se consideraron la trombosis de la endoprótesis vascular y cada uno de los componentes individuales del criterio principal.

Los participantes fueron evaluados al mes, a los 6 meses y a los 12 meses, y luego, anualmente. El cumplimiento terapéutico fue evaluado durante todo el período de seguimiento.

Resultados

Un total de 1 789 pacientes fueron incluidos en el estudio. La incidencia de RPR elevada luego del inicio del tratamiento con clopidogrel fue del 14%. Los pacientes con RPR elevada tenían una edad mayor que aquellos con baja RPR, además de que presentaban una mayor incidencia de diabetes mellitus e hipercolesterolemia, y una mayor frecuencia de antecedentes de infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca y una fracción de eyección del ventrículo izquierdo menor del 40%.

La mediana del valor de la prueba de ADP luego de la dosis de carga del clopidogrel fue del 41% para el grupo de baja RPR y del 76% para el grupo de alta RPR. Entre los pacientes que tenían alta RPR luego de la dosis de carga de clopidogrel, este parámetro disminuyó a 64% luego del ajuste del tratamiento, aunque un 38% de los participantes aún continuaron teniendo un resultado del 70% o más.

La tasa de seguimiento a los 2 años fue del 99%, con una mediana de seguimiento de 2.8 años. A los 6 meses, el cumplimiento terapéutico con la terapia antiagregante plaquetaria dual era muy alto (97% para el grupo con baja RPR y 99% para el grupo con alta RPR).

La tasa del criterio principal de valoración fue del 14.6% para el grupo con alta RPR y del 8.7% para el otro grupo. Esta diferencia se debió exclusivamente a la mortalidad de causa cardiovascular (que fue del 9.7% para el primer grupo y del 4.3% para el segundo), ya que no se encontraron diferencias en el resto de los componentes del criterio principal. Entre los pacientes con RPR elevada, luego de la dosis de carga de clopidogrel no se observaron diferencias ni en el criterio principal de valoración ni en la mortalidad de origen cardiovascular entre los pacientes que tenían un resultado de la prueba de ADP menor del 70% luego del ajuste en el tratamiento, en comparación con aquellos que tenían un resultado persistentemente mayor. Asimismo, el riesgo estimado para el criterio principal fue del 27.5% para el grupo que presentaba una RPR elevada, y del 14.5% para el otro grupo, mientras que el riesgo estimado de mortalidad de origen cardíaco fue del 12.7% y del 6.9%, respectivamente.

El análisis de los datos indica que las diferencias entre los grupos en cuanto al criterio principal de valoración y a la mortalidad de origen cardíaco surgen tanto de los resultados a corto plazo (6 meses) como a largo plazo (2 años).

Igualmente, la tasa de trombosis de la endoprótesis vascular fue del 3.3% para el total de la población considerada. Este parámetro resultó ser dos veces más alto en el grupo con alta RPR que en el otro grupo.

Por último, según un análisis de variables múltiples, la RPR elevada resultó ser un factor asociado de manera independiente con el criterio principal y con la mortalidad de origen cardíaco. No se presentaron interacciones significativas entre la RPR elevada y las demás covariantes.

Discusión

Varios son los hallazgos que, según los autores, se desprenden del presente estudio. En primer lugar, la incidencia de RPR elevada medida mediante la prueba del ADP luego de una dosis de carga de 600 mg de clopidogrel es relativamente baja (14%) en pacientes con síndromes coronarios agudos que fueron sometidos a un procedimiento invasivo. En segundo lugar, la RPR siguió siendo elevada en el 38% de los pacientes aun luego del ajuste del tratamiento con tienopiridinas de primera generación. En tercer lugar, la normalización de los valores de la prueba del ADP luego del ajuste del tratamiento no se asoció con mejores resultados. Por último, una RPR elevada luego de la dosis de carga de clopidogrel se vinculó con un incremento en el riesgo de eventos isquémicos a corto y largo plazo, entre los que se incluye la trombosis de la endoprótesis.

La incidencia del 14% de RPR alta encontrada en el presente estudio coincide con los resultados de estudios previos que utilizaron una metodología similar. Sin embargo, otros ensayos que emplearon agregometría de transmitancia luminosa con una dosis diferente de ADP y un umbral menor, u otros métodos, informaron una mayor incidencia de RPR elevada, lo que da como consecuencia un menor valor predictivo positivo para esta prueba.

En el presente estudio, el análisis de la información ha demostrado que el valor pronóstico de una sola medición de la RPR durante un síndrome coronario agudo se mantiene en el largo plazo. Este hallazgo avala la hipótesis de que una alta RPR luego de la dosis de carga de 600 mg de clopidogrel constituye un factor pronóstico independiente para eventos isquémicos tanto en el corto como en el largo plazo. Asimismo, luego del ajuste por diversas características basales, la RPR elevada también siguió siendo un factor predictivo independiente para la mortalidad de origen cardíaco.

Por último, los autores reconocen algunas limitaciones del estudio. Entre ellas, mencionan que se trató de un estudio no aleatorizado, que se desconoce si el uso de sustancias no antiagregantes plaquetarias pudo haber influenciado los resultados a largo plazo, y que tampoco se sabe si el uso de una terapia más personalizada que utilice nuevos agentes antitrombóticos como prasugrel o ticagrelor puede brindar mejores resultados clínicos.

Conclusión

En pacientes con síndrome coronario agudo sometidos a intervención coronaria percutánea y que fueron sometidos a terapia antitrombótica ajustada según la reactividad plaquetaria, una RPR elevada se asoció con un incremento significativo en el riesgo de eventos isquémicos tanto en el corto como en el largo plazo.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología