Evalúan la Seguridad y Tolerabilidad a Largo Plazo del Aliskiren, con el Agregado Opcional de Hidroclorotiazida, en Pacientes con Hipertensión

• AUTOR : Sica D, Gradman A, Keefe D y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Long-Term Safety and Tolerability of the Oral Direct Renin Inhibitor Aliskiren with Optional Add-On Hydrochlorothiazide in Patients with Hypertension: A Randomized, Open-Label, Parallel-Group, Multicentre, Dose-Escalation Study with an Extension Phase
• CITA : Clinical Drug Investigation 31(12):825-837, 2011
• MICRO : Los investigadores aseguran que el tratamiento a largo plazo con aliskiren solo o en combinación con hidroclorotiazida es bien tolerado y logra disminuir eficazmente la presión arterial en pacientes con hipertensión leve a moderada.

Introducción

La mayoría de los pacientes con hipertensión arterial requieren una terapia combinada con al menos dos agentes antihipertensivos de diferentes clases para controlar su presión arterial (PA). Los diuréticos tiazídicos, como la hidroclorotiazida (HCTZ), son ampliamente utilizados en las terapias combinadas. La reducción de volumen que producen las tiazidas conduce a un aumento compensatorio de la renina plasmática, y por lo tanto, de los niveles de angiotensina I y II. Dicha sensibilización hace que los agentes que inhiben el sistema renina-angiotensina (SRA) sean la elección lógica para la terapia combinada con HCTZ.

El aliskiren, un inhibidor directo de la renina, ha demostrado ser eficaz para disminuir la PA. Además, posee un buen perfil de seguridad y tolerabilidad, tanto en monoterapia como en combinación con otros agentes antihipertensivos en pacientes con hipertensión de leve a moderada. La combinación aliskiren/HCTZ mostró una eficacia superior para reducir la PA que sus componentes utilizados como monoterapia, con un perfil de tolerabilidad similar.

Los autores de este estudio investigaron la seguridad, eficacia y tolerabilidad del aliskiren a largo plazo, empleado solo o en combinación con HCTZ en pacientes con hipertensión leve a moderada.

Pacientes y métodos

Los participantes fueron hombres y mujeres > 18 años con hipertensión leve a moderada no complicada (presión arterial diastólica promedio en posición sentada [PADps] > 90 mm Hg y < 110 mm Hg). Los criterios de exclusión fueron hipertensión grave (PADps > 110 mm Hg o presión arterial sistólica promedio en posición sentada [PASps] > 180 mm Hg), hipertensión secundaria, diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2 con mal control glucémico (hemoglobina glucosilada [HbA1c] > 8%), embarazo o lactancia y enfermedad cardíaca o cerebrovascular grave.

El estudio se realizó en 185 centros en diferentes países, y se subdividió en dos fases: una fase aleatorizada, abierta, de grupos paralelos, de 11 a 12 meses de duración (el estudio central), y una fase posterior de 4 meses, también abierta (el estudio de extensión). En el undécimo mes del estudio central, un subgrupo de pacientes que recibían monoterapia con aliskiren 150 mg o 300 mg entró en un estudio de retirada aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo. En estos pacientes, las evaluaciones de fin de estudio se realizaron en el mes 11.

Al inicio del estudio central, los pacientes que no habían participado previamente en un ensayo con aliskiren iniciaron un período de reposo farmacológico de 1 a 2 semanas, durante el cual se suspendieron las terapias antihipertensivas existentes, seguido por un período libre de sustancias de 2 a 4 semanas de duración, para establecer la PA basal antes de la aleatorización; 1 525 pacientes cumplieron estos criterios y fueron asignados un tratamiento al azar (78%). Además, 430 pacientes (22%) que habían completado un estudio anterior de 8 semanas de duración fueron asignados al azar directamente desde ese estudio previo. Para estos pacientes, la PA basal fue la registrada al inicio del estudio de 8 semanas, luego de un período similar de reposo farmacológico y tamizaje.

Los pacientes fueron aleatorizados en una relación 3:2 para recibir tratamiento con aliskiren 150 mg o 300 mg una vez al día. En los meses 2 y 3, se ajustó el tratamiento en los pacientes que no lograron los objetivos de PA (PAS < 140 mm Hg y PAD < 90 mm Hg) con el tratamiento actual; en los meses 4, 6 y 9, se hicieron ajustes solo si la PA del paciente seguía por encima de las metas. Los pacientes que recibían 150 mg de aliskiren pasaron a recibir 300 mg de este fármaco. Los pacientes que ya recibían aliskiren 300 mg pasaron a recibir adicionalmente 12.5 mg de HCTZ, que podía aumentarse hasta 25 mg si el control de la PA persistía inadecuado. Los pacientes que recibieron la terapia combinada con aliskiren 300 mg/HCTZ 25 mg durante al menos 8 meses en el estudio central fueron elegibles para el estudio de extensión de 4 meses.

El objetivo primario del estudio central fue evaluar a largo plazo (hasta 12 meses) la seguridad y tolerabilidad de la terapia basada en aliskiren (150 mg y 300 mg, con la adición opcional de HCTZ 12.5 mg o 25 mg a la dosis máxima de aliskiren) en los pacientes con hipertensión leve a moderada no complicada. Los objetivos secundarios incluyeron los efectos a largo plazo sobre la PA, la actividad de la renina plasmática (ARP) y la concentración de renina plasmática (CRP). El estudio de extensión evaluó la seguridad y tolerabilidad de la combinación de aliskiren 30 mg/HCTZ 25 mg durante el tratamiento combinado de 12 a 13 meses.

Resultados

En total, 1 955 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con aliskiren 150 mg (n = 1 179) o aliskiren 300 mg (n = 776), y 870 pacientes (44.5%) recibieron HCTZ como complemento terapéutico. En general, 1 625 pacientes (83.1%) completaron el estudio central. Un total de 198 pacientes entraron en el estudio de extensión, el que fue completado por 189 sujetos (95.5%). Para estos pacientes, la exposición promedio a la combinación de aliskiren 300 mg/HCTZ 25mg fue de 375 días en total.

El tratamiento con aliskiren fue generalmente bien tolerado tanto en el estudio central como en el estudio de extensión. En el estudio central, la incidencia de eventos adversos fue similar ente los pacientes que recibieron tratamiento a largo plazo con aliskiren 150 mg, aliskiren 300 mg, aliskiren 300 mg/HCTZ 12.5mg y aliskiren 300 mg/HCTZ 25 mg. Los efectos secundarios más comunes presuntamente relacionados con el tratamiento fueron casos leves de cefalea, mareos y fatiga. La interrupción del tratamiento debido a eventos adversos fue poco frecuente, y las causas más frecuentes fueron cefalea y mareos (0.7% cada uno). La incidencia de eventos adversos graves fue baja y similar entre los grupos de tratamiento. Se produjeron cinco decesos durante el estudio central, ninguno de los cuales se consideró relacionado con la medicación del estudio. No se registraron muertes durante el estudio de extensión.

Durante el estudio central, el tratamiento a largo plazo con aliskiren, solo o junto con HCTZ, logró importantes reducciones en la PA. Después de 1 mes de tratamiento, el aliskiren en dosis de 150 mg redujo la PA promedio en 10.8 mm Hg / 8.3 mm Hg, mientras que en dosis de 300 mg la reducción fue de 12.4 / 9.3 mm Hg. Además, al finalizar el período central, la reducción promedio de la PA fue de 17.1 / 12.9 mm Hg para la dosis de 150 mg, y de 18.0 / 13.7 mm Hg para la dosis de 300 mg. En los pacientes que permanecieron en monoterapia con aliskiren, el efecto pleno de disminución de la PA fue evidente después de 2 a 3 meses de tratamiento y se mantuvo hasta el final del estudio central. En los pacientes que no lograron el control de la PA con la monoterapia con aliskiren, por lo que recibieron el complemento HCTZ, se observaron mayores reducciones de la PA después del tercer mes. En general, el aliskiren (con HCTZ adicional o sin éste) redujo la PA media en 18.0 / 12.7 mm Hg.

Las disminuciones de la PA observadas con la terapia combinada con aliskiren 300 mg/HCTZ 25 mg durante el período de estudio central se mantuvieron durante la extensión de 4 meses. En la evaluación final del estudio central, entre el 62.4% y el 71.5% de los pacientes que recibieron monoterapia con aliskiren 150 mg o 300 mg o aliskiren 300 mg/HCTZ 12.5 mg lograron controlar su PA (< 140/90 mm Hg). En el subgrupo de pacientes que no lograron el control de la PA con aliskiren 300 mg/HCTZ 12.5 mg, la titulación a aliskiren 300 mg/HCTZ 25 mg permitió el control en el 36.4% de los casos al concluir el estudio central.

La proporción de pacientes que ingresaron al estudio de extensión y lograron controlar su PA fue similar entre el mes 12 (35.9%) y el final del período de extensión (33.3%). En general, el 61.2% de los participantes alcanzó el control de la PA al finalizar el estudio central.

El tratamiento con aliskiren a largo plazo redujo la ARP tanto en monoterapia como en combinación con HCTZ. Por el contrario, la CRP aumentó con los cuatro tratamientos durante el estudio central. Al final de la investigación, la CRP había aumentado en un 81%, 317%, 421% y 370% luego de los tratamientos a largo plazo (hasta 12 meses) con 150 mg de aliskiren, 300 mg de aliskiren, aliskiren 300 mg/HCTZ 12.5 mg y aliskiren 300 mg/HCTZ 25 mg, respectivamente.

Discusión

Los resultados de este estudio mostraron que el tratamiento a largo plazo (hasta 12 meses) con aliskiren, ya sea solo o en combinación con HCTZ, fue generalmente bien tolerado y logró reducir eficazmente los niveles de PA en los pacientes con hipertensión de leve a moderada. Además, el aliskiren redujo eficazmente los valores de ARP durante el período central, tanto en monoterapia como en combinación con HCTZ. El período de extensión demostró que la combinación de aliskiren 300 mg/HCTZ 25 mg presenta un buen perfil de seguridad y tolerabilidad durante el tratamiento prolongado (de 12 a 13 meses) y produce reducciones sostenidas de la PA. Los eventos adversos más frecuentes presuntamente relacionados con la medicación fueron casos leves de cefalea, mareos y fatiga, mientras que los efectos secundarios graves y las interrupciones debidas a eventos adversos fueron escasos.

Los investigadores observaron que el uso de aliskiren en dosis de 150 mg y 300 mg logró reducir la PA de manera significativa y mantuvo estos valores a lo largo de los 11 a 12 meses que duró el período central del estudio. El efecto pleno del aliskiren en cuanto a reducción de la PA en los pacientes que utilizaron solo aliskiren fue evidente después de 2 a 3 meses de tratamiento y se mantuvo hasta el final del estudio central. Por lo tanto, la mayor reducción de la PA que se detectó al añadir HCTZ al aliskiren en los pacientes difíciles de tratar puede atribuirse a los efectos complementarios de ambas sustancias.

El aliskiren también logró grandes reducciones en la ARP, que se mantuvieron durante los 12 meses de tratamiento. Al cabo de los 12 meses del período central, la terapia con aliskiren redujo la ARP promedio en forma similar al ser usada como monoterapia (65% a 69%) y como terapia combinada (64% a 69%). Estos resultados son importantes porque demuestran que el aliskiren reduce la ARP durante el tratamiento a largo plazo, más allá de asociarse con un incremento de la CRP.

La principal limitación del presente estudio es la inclusión de 430 pacientes (22%) que habían participado en un ensayo clínico previo con aliskiren. Esto significa que, potencialmente, en una proporción sustancial de la población de estudio ya se había establecido la eficacia y tolerabilidad del tratamiento con este agente. Sin embargo, las reacciones adversas observadas en esta investigación fueron congruentes con las observadas en otros estudios que evaluaron el tratamiento con aliskiren o aliskiren/HCTZ. Esto sugiere que la inclusión de estos pacientes no tuvo un efecto significativo en el perfil de seguridad del aliskiren observado en este ensayo.

Conclusiones

El tratamiento a largo plazo con aliskiren solo o en combinación con HCTZ fue bien tolerado y logró disminuir eficazmente la PA en pacientes con hipertensión leve a moderada. La combinación de aliskiren y HCTZ redujo la PA aun más en aquellos pacientes no controlados adecuadamente con monoterapia con aliskiren. Estos hallazgos sugieren que el tratamiento a largo plazo con aliskiren/HCTZ debería proporcionar una reducción eficaz de la PA en pacientes con hipertensión, con un perfil de tolerabilidad favorable.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología