La Cardiotoxicidad es una de las Principales Complicaciones Asociadas con la Quimioterapia

• AUTOR : Navarrete Hurtado S, Castellanos Mejía AM, Chaparro Sanabria A
• TITULO ORIGINAL : Cardiotoxicidad por Quimioterapia. Un Enfoque Práctico para el Clínico
• CITA : Insuficiencia Cardíaca 6(3):131-143, Jul 2011
• MICRO : La cardiotoxicidad asociada con la quimioterapia puede manifestarse en la presión arterial y el electrocardiograma, como isquemia o insuficiencia cardíaca. El estudio con Doppler identifica tempranamente estas alteraciones. Los pacientes que reciben antineoplásicos o anticuerpos monoclonales merecen atención porque en ellos el riesgo de cardiotoxicidad es mayor.

Introducción

Debido a la creación de nuevos antineoplásicos, muchos pacientes con cáncer logran una supervivencia aceptable. Sin embargo, desde 1967 es sabido que algunos agentes citotóxicos se asocian con cardiotoxicidad grave. Actualmente, se acepta que un fármaco determinado es cardiotóxico cuando se cumplen uno o más de los siguientes criterios: miocardiopatía con reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (VI), síntomas de insuficiencia cardíaca (IC) y signos de IC. Estos criterios han sido sugeridos por los grupos que investigaron los efectos del trastuzumab (un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano [HER2]).

La cardiotoxicidad de los antineoplásicos puede surgir rápidamente en el contexto del tratamiento o muy tarde, luego de meses o años de su interrupción. Los trastornos cardiológicos consisten en hipertensión arterial, arritmias, isquemia del miocardio, IC, vasculopatía periférica y enfermedades pericárdicas. Aunque los efectos adversos cardiológicos se consideraban infrecuentes, actualmente es sabido que las antraciclinas, el 5-fluoruracilo y el trastuzumab se asocian con IC en aproximadamente el 20% de los pacientes.

En esta revisión, los autores resumieron los principales síndromes de cardiotoxicidad asociados con la quimioterapia.

Fisiopatología de la cardiotoxicidad en el contexto de la quimioterapia

Los tumores son la consecuencia de modificaciones en uno o más genes; los dos tipos de genes involucrados son los oncogenes, cuya mutación se asocia con la proliferación celular alterada y los genes supresores de tumores que impiden la replicación descontrolada de las células. Los factores de crecimiento y los receptores correspondientes en las membranas de las células tumorales desempeñan un papel decisivo en la aparición y en la progresión de los tumores. En este sentido, las dos familias más importantes de receptores en oncología son los receptores de los estrógenos y los receptores tirosinquinasa. Los primeros son el objetivo terapéutico en los pacientes con cáncer de mama o de próstata; sin embargo, los fármacos que modulan estos receptores no se asocian con cardiotoxicidad grave. La única excepción es el tamoxifeno, que puede inducir eventos trombóticos.

En el genoma humano hay unos 100 genes que codifican tirosinquinasas, una familia de enzimas con un papel fundamental en la división celular, en la apoptosis y en otras funciones fisiológicas. Tres genes de esta familia son importantes en oncología: el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR [epidermal growth factor receptor]), el receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFr [vascular endothelial growth factor]) y las tirosinquinasas no dependientes del receptor.

La familia del EGFR incluye el HER2, el HER3 y el HER4. Están formados por un dominio extracelular de unión al ligando y un dominio intracelular con acción enzimática. La unión al ligando se asocia con la formación de dímeros de receptores, con la activación de señales intracelulares y con la proliferación celular. Diversos anticuerpos monoclonales se unen directamente a los receptores, de manera tal que se bloquea la unión al factor de crecimiento y la proliferación celular. El trastuzumab, utilizado en el cáncer de mama, y el cetuximab, empleado en el tratamiento del cáncer avanzado de mama, de colon y de ovarios son ejemplos de este grupo de agentes.

La angiogénesis es fundamental para el crecimiento de los tumores; el VEGFr es una de las proteínas más importantes asociadas con la formación de vasos nuevos o con la ramificación de los existentes. El bevacizumab es un anticuerpo que bloquea los receptores tirosinquinasa del VEGFr, con lo cual se suprime la angiogénesis.

Por último, señalan los autores, las tirosinquinasas no relacionadas con receptores son enzimas citoplasmáticas que pueden activarse espontáneamente, tal como ocurre en la leucemia mieloide crónica, que obedece a la translocación de los cromosomas 9 y 22 con la formación del gen de fusión BCR-ABL. El imatinib, el dasatinib y el sunitinib son ejemplos de agentes que inhiben estas enzimas. Los antineoplásicos convencionales, los agentes alquilantes, los análogos de los platinos, los antimetabolitos, los inhibidores de la topoisomerasa I y II y los fármacos que bloquean la función de los microtúbulos inhiben la mitosis celular.

Los agentes alquilantes, la ciclofosfamida, la ifosfamida, la dacarbazina y el clorambucilo afectan el nitrógeno de la guanina del ADN y del ARN; los grupos alquilo que se forman no se rompen en el momento de la replicación celular y el proceso se interrumpe. Los análogos de los platinos forman puentes cruzados con el ADN, de la misma manera que los agentes alquilantes. El cisplatino y el oxaliplatino son ejemplos de estos fármacos.

Los nucleótidos están formados por un grupo fosfato, una pentosa y una base nitrogenada (purina o pirimidina). El ácido fólico es una coenzima fundamental en la formación de las bases nitrogenadas; el metotrexato inhibe la formación de ácido folínico a partir del ácido fólico, mientras que la mercaptopurina o la pentostatina inhiben la formación de purinas. El fluoruracilo, la capecitabina, la gemcitabina y el tegafur inhiben la síntesis de las pirimidinas.

Las topoisomerasas intervienen en la síntesis del ADN y en la conservación de la estructura del material genético. Las antraciclinas (doxorrubicina, epirrubicina y mitoxantrona) actúan sobre la topoisomerasa II e inducen la apoptosis celular.

Los taxanos (paclitaxel) y los alcaloides de la vinca interrumpen la mitosis al comprometer el ensamblaje de los microtúbulos.

Manifestaciones clínicas de la cardiotoxicidad

Las antraciclinas son los agentes antitumorales asociados con el mayor riesgo de cardiotoxicidad. No obstante, ciclofosfamida, ifosfamida, cisplatino, busulfán, mitomicina, paclitaxel, etopósido y 5-fluoruracilo, entre otros, también pueden inducir daño cardiológico.

Fármacos asociados con IC

Las antraciclinas son agentes antitumorales muy eficaces en los pacientes con diversas neoplasias sólidas y hematológicas; sin embargo, la cardiotoxicidad, cuya frecuencia es del 4% al 36%, por lo general complica la continuidad de la terapia. La dosis acumulada (> 550 mg/m2 de doxorrubicina), la edad por encima de los 70 años, la utilización simultánea de otros antineoplásicos y la enfermedad cardíaca previa son factores que aumentan el riesgo de cardiotoxicidad en asociación con las antraciclinas.

El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal contra el dominio celular del receptor del HER2, imprescindible para la diferenciación y el crecimiento celular. En el 25% al 30% de las pacientes con cáncer de mama se comprueba amplificación del gen HER2/neu; la mutación se asocia con pronóstico desfavorable. Diversos estudios preclínicos y clínicos demostraron la utilidad del trastuzumab en las mujeres con cáncer de mama. La incidencia de cardiotoxicidad por trastuzumab es del 3% al 7% cuando se lo utiliza solo y aproximadamente del 27% cuando se lo indica en combinación con otros fármacos. Los pacientes de edad avanzada, los sujetos con enfermedades cardíacas previas y los pacientes con antecedentes de quimioterapia y de radioterapia tienen más riesgo de presentar cardiotoxicidad en asociación con el trastuzumab. El riesgo disminuye cuando el anticuerpo no se utiliza en combinación con antraciclinas. Los trastornos cardíacos asociados con el trastuzumab revierten cuando se interrumpe el tratamiento; en aproximadamente 1.5 año, la fracción de eyección vuelve a los valores basales, un fenómeno que no se observa con las antraciclinas.

La ciclofosfamida en dosis altas induce cardiotoxicidad aguda en el transcurso de los 10 días de comenzado el tratamiento, especialmente cuando se utiliza en combinación con otros agentes cardiotóxicos. La ciclofosfamida puede asociarse con miopericarditis aguda, arritmias, taponamiento cardíaco e IC, entre otras complicaciones. La dosis acumulada superior a 170 a 180 mg/kg por ciclo es el único factor de riesgo de cardiotoxicidad. La frecuencia de daño cardíaco es del 11% al 22%.

La mitomicina puede inducir miocardiopatía y disfunción del VI; el riesgo depende de la dosis y es mayor en los pacientes que también reciben antraciclinas.

El imatinib, el dasatinib y el nilotinib son fármacos útiles en los pacientes con leucemia mieloide crónica que expresa el cromosoma Filadelfia, cuyo producto es la proteína de fusión BCR-ABL. Estos fármacos también se utilizan en los pacientes con leucemia linfoblástica aguda, con leucemia eosinofílica y con tumores del estroma gastrointestinal. El imatinib se asocia con disminución de la función del VI por pérdida de la masa miocárdica; la frecuencia de daño cardíaco es del 0.5% al 1.7%.

Fármacos asociados con isquemia cardíaca

Diversos antineoplásicos, por ejemplo el cisplatino y el 5-fluoruracilo, pueden ser causa de síndromes coronarios agudos (SCA). Los efectos del 5-fluoruracilo suelen ser reversibles. La capecitabina, un fármaco que se utiliza en los pacientes con cáncer de mama y de colon, puede causar angina de pecho, infarto agudo de miocardio, arritmias y miocardiopatía. Los agentes que interfieren con los microtúbulos (alcaloides de la vinca y taxanos) también pueden ocasionar SCA, incluso angina de Prinzmetal. El bevacizumab puede asociarse con trombosis arterial.

Fármacos asociados con hipotensión o hipertensión arterial

El bevacizumab es el principal antineoplásico asociado con hipertensión arterial grave, cuya frecuencia es del 5%. El interferón alfa también puede inducir un aumento de la presión arterial.

El etopósido y el alemtuzumab (anticuerpo dirigido contra la molécula CD52) pueden inducir hipotensión arterial. El cetuximab motiva en aproximadamente el 3% de los pacientes reacciones de hipersensibilidad grave con hipotensión. Oros fármacos con este efecto son el rituximab, la interleuquina 2 y el ácido transretinoico.

Fármacos asociados con arritmias

Las antraciclinas son los antineoplásicos que se asocian con trastornos del ritmo cardíaco con mayor frecuencia. Los taxanos pueden motivar alteraciones electrocardiográficas en hasta un 30% de los pacientes. No obstante, la alteración más común es la bradicardia asintomática que no requiere tratamiento.

Mecanismos involucrados en la cardiotoxicidad

El daño miocárdico obedece a dos mecanismos fundamentales: cardiotoxicidad tipo 1 (antraciclinas) y cardiotoxicidad tipo 2 (trastuzumab).

Las antraciclinas inducen daño del miocardio por múltiples factores, entre ellos, liberación de radicales libres (radicales superóxido), trastornos en la homeostasis del hierro, modificaciones en el calcio intracelular y disfunción mitocondrial. El miocardio es particularmente susceptible al daño por peróxido de hidrógeno porque expresa menos superóxido dismutasa y catalasas. La glutatión peroxidasa representa el único mecanismo de defensa pero disminuye en el contexto del tratamiento. Los radicales libres también intervienen en la transformación del hierro ferroso a hierro férrico; el resultado es la destrucción de las membranas mitocondriales, de la membrana nuclear y celular y de la membrana del retículo endoplásmico. En consecuencia, se reduce el calcio intracelular y la contractilidad del miocardio.

Las citoquinas proinflamatorias también parecen participar en el daño del miocardio asociado con las antraciclinas. Estas citoquinas inducen miocardiopatía dilatada y disfunción beta adrenérgica.

La cardiotoxicidad inducida por el trastuzumab obedecería al bloqueo de las vías de reparación celular, como consecuencia de la inhibición del HER2. Otros antineoplásicos ocasionan daño cardiológico por disfunción mitocondrial (pérdida del potencial de membrana, liberación de citocromo c y disminución de los niveles de ATP).

Los tumores se asocian con un estado de hipercoagulabilidad y con mayor riesgo de eventos trombóticos. Por su parte, la quimioterapia ejerce efectos directos sobre la coagulación. La talidomina y el bevacizumab que inhiben la angiogénesis se asocian con eventos trombóticos, probablemente como consecuencia del daño del endotelio. Los platinos contribuyen a la formación de tromboxano y activan la vía del ácido araquidónico.

El bevacizumab, el sorafenib y el sunitinib son los fármacos que con mayor frecuencia se asocian con hipertensión arterial, tal vez en relación con la menor síntesis de óxido nítrico endotelial y vasoconstricción.

Factores de riesgo de la cardiotoxicidad asociada con la quimioterapia

El fármaco, las dosis, la velocidad de infusión, la edad, el sexo y los antecedentes personales y familiares de enfermedad cardíaca son algunos de los factores que se deben evaluar antes de iniciar el tratamiento. Aunque la cardiotoxicidad puede tener lugar a cualquier edad, las personas de edad avanzada tienen riesgo mayor; las mujeres tienen más riesgo que los hombres. La radioterapia mediastínica también aumenta el riesgo de cardiotoxicidad. Los factores tradicionales de riesgo cardiovascular deben ser evaluados y, en la medida de lo posible, corregidos.

Diagnóstico

Cada vez se presta mayor atención a la cardiotoxicidad temprana asociada con el tratamiento antitumoral, como también a los trastornos cardíacos que aparecen en los pacientes que sobreviven. La ecocardiografía y la ventriculografía con radionúclidos son los dos procedimientos no invasivos de mayor utilidad para detectar tempranamente el daño cardíaco asociado con los antineoplásicos. La ecografía permite conocer la motilidad global del miocardio (disfunción sistólica y diastólica), la fracción de eyección y la presencia de derrame pericárdico o de alteraciones valvulares. Diversas sociedades recomiendan la ecocardiografía de rutina en los pacientes tratados con antraciclinas.

En el estudio ecocardiográfico con Doppler, los índices diastólicos representan un marcador temprano de disfunción del VI; el patrón del flujo diastólico mitral, el índice E/A (velocidad protodiastólica/telediastólica), el tiempo de desaceleración de la onda E y el tiempo de relajación isovolumétrica son mediciones de mucha utilidad para detectar cambios diastólicos en el VI.

La ventriculografía por radionúclidos es una prueba funcional que permite evaluar la función sistólica y diastólica; en cambio, no es útil para obtener información sobre las estructuras cardíacas.

La determinación temprana de las troponinas y del péptido natriurético puede ser de ayuda para detectar el daño del miocardio. Las troponinas I y T son muy específicas y sensibles para identificar la isquemia del miocardio. Por ejemplo, en pacientes tratados con antraciclinas, el aumento de las troponinas predice la morbilidad cardíaca. El péptido natriurético es un marcador de IC; sin embargo, todavía no se conoce la utilidad de esta medición en los pacientes tratados con fármacos antineoplásicos. La biopsia endomiocárdica representa, aun hoy, la prueba estándar para diagnosticar el daño del miocardio. En ella se observan vacuolas, alteración de las líneas Z, pérdida de miofibrillas y fibrosis. Las alteraciones estructurales se relacionan con la dosis de los agentes citotóxicos.

Monitorización, prevención y tratamiento

Según las normativas publicadas en 2010 por el grupo europeo de oncología, los pacientes que recibirán fármacos antineoplásicos deben ser estudiados, antes del tratamiento. Durante la infusión, especialmente de 5-fluoruracilo y paclitaxel, deben monitorizarse los signos vitales. El electrocardiograma es de mucha utilidad para identificar trastornos de la conducción o la prolongación del intervalo QT, en asociación con antraciclinas, paclitaxel o inhibidores de las tirosinquinasas. En los pacientes tratados con antraciclinas se debe realizar ecocardiograma; lo mismo es válido para pacientes con otros factores de riesgo y para los sujetos que reciben trastuzumab, especialmente si recibieron antraciclinas con anterioridad. La fracción de eyección inferior al 54% representa un factor importante de riesgo de cardiotoxicidad asociada con el trastuzumab.

La evaluación cardiológica también está indicada al terminar la mitad de la dosis de antraciclinas y cuando se llega a la dosis acumulada de doxorrubicina (300 mg/m2), epirrubicina (450 mg/m2) y mitoxantrona (60 mg/m2). En pacientes de menos de 15 años o de más de 60 años, las dosis correspondientes para la doxorrubucina y la epirrubicina son de 240 mg/m2 y 360 mg/m2.

La funcionalidad cardíaca también debe evaluarse 4 y 10 años después de terminado el tratamiento con antraciclinas, en los pacientes que al momento del tratamiento tenían menos de 15 años y en los pacientes de más de 15 años que recibieron dosis acumuladas de doxorrubicina > 240 mg/m2 o de epirrubicina > 360 mg/m2.

El tratamiento de los trastornos cardíacos asociados con la quimioterapia se realiza con los fármacos convencionales. Un grupo sugirió que las antraciclinas con cápsulas liposomales podrían reducir el riesgo de daño cardíaco.

El dexrazoxane es un quelante del hierro que inhibe la peroxidación de las membranas lipídicas; el fármaco se utiliza para prevenir la cardiotoxicidad asociada con las antraciclinas. No obstante, las conclusiones todavía no son firmes.

Conclusiones

La cardiotoxicidad representa uno de los mayores problemas en los pacientes que han sido tratados con agentes citotóxicos. La evaluación previa del paciente para identificar factores de riesgo potencialmente modificables y la valoración cardiológica periódica son fundamentales para reducir el riesgo de cardiotoxicidad. Afortunadamente, concluyen los autores, ya se dispone de una guía internacional al respecto; el tratamiento del paciente siempre debe ser multidisciplinario.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología