Determinan los Efectos Cardíacos de la Terapia con Paricalcitol en Pacientes con Enfermedad Renal Crónica

• AUTOR : Thadhani R, Appelbaum E, Solomon S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Vitamin D Therapy and Cardiac Structure and Function in Patients With Chronic Kidney Disease: The PRIMO Randomized Controlled Trial
• CITA : JAMA 307(7):674-684, Feb 2012
• MICRO : En pacientes con enfermedad renal crónica, el tratamiento durante 48 semanas con paricalcitol no modifica el índice de masa del ventrículo izquierdo ni mejora los indicadores de la función diastólica de este.

Introducción

La terapia con vitamina D no solo es favorable para la salud ósea; de hecho, existen numerosos indicios que sugieren una conexión entre la vitamina D y la salud cardiovascular. Por ejemplo, se han identificado receptores para la vitamina D en las células de músculo liso vascular y en las células endoteliales. Por su parte, diversos estudios de observación, clínicos y metanálisis sugieren que la terapia con vitamina D reduce el riesgo de eventos cardiovasculares. Sin embargo, por ahora los efectos del tratamiento con vitamina D sobre la salud cardiovascular no se han establecido con precisión.

Los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) habitualmente presentan deficiencia de 1,25-dihidroxivitamina D3 (calcitriol) por falta del precursor, 25-hidroxivitamina D3 y por trastornos de la actividad de la 1-alfa-hidroxilasa renal, que convierte el precursor en la hormona activa. La deficiencia de vitamina D se asocia con hiperparatiroidismo, la principal indicación de la terapia con calcitriol.

Algunos estudios previos de observación en pacientes con ERC comunicaron asociaciones entre la deficiencia de la vitamina D y el mayor riesgo cardiovascular, como también una reducción de los eventos cardiovasculares luego de la terapia con calcitriol o análogos. En consecuencia, en los sujetos con ERC el tratamiento podría disminuir la morbilidad y la mortalidad cardiovascular.

Hasta ahora ningún estudio analizó en particular la eficacia de la terapia con vitamina D sobre los marcadores que reflejan la salud cardíaca, tales como la hipertrofia del ventrículo izquierdo (HVI) y la función diastólica de este. El objetivo del Paricalcitol Capsule Benefits in Renal Failure-Induced Cardiac Morbidity (PRIMO) fue establecer el efecto del tratamiento durante 48 semanas con paricalcitol (19-nor-1,25-[OH]2 vitamina D2) sobre la masa del ventrículo izquierdo (VI), la función diastólica del VI, la incidencia de eventos cardiovasculares y los marcadores bioquímicos de la función cardíaca en pacientes con HVI y ERC.

Pacientes y métodos

Los autores señalan que el PRIMO fue una investigación multicéntrica, a doble ciego, aleatorizada y controlada con placebo, que abarcó a pacientes con hallazgos de HVI leve a moderada en la ecocardiografía transtorácica (espesor de la pared interventricular de 1.1 a 1.7 cm en las mujeres y de 1.2 a 1.8 cm en los hombres) sin asimetría del tabique ni enfermedad valvular. Los pacientes debían presentar una fracción de eyección del VI superior a 50% y un índice estimado de filtrado glomerular (IFG) de 15 a 60 ml/min/1.73 m2. Los participantes también debían tener niveles séricos de hormona paratiroidea intacta (PTHi) de 50 a 300 pg/ml, calcemia de 8 a 10 mg/dl, fosfatemia de 5.2 mg/dl o inferior y albuminemia de 3 g/l o mayor. Se excluyeron a los enfermos en quienes se anticipaba el inicio de diálisis y a los pacientes con enfermedad coronaria significativa, insuficiencia renal aguda o hipertensión no controlada, entre otros criterios de exclusión.

Durante el período de rastreo de 6 semanas, se determinaron la masa del VI, la función renal y los parámetros bioquímicos. Posteriormente, los participantes fueron aleatoriamente asignados al tratamiento con paricalcitol o placebo. En la asignación a la terapia, se tuvieron en cuenta el país, el sexo y la utilización de inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).

Los pacientes del grupo activo recibieron 2 µg por día de paricalcitol; la dosis se redujo a la mitad cuando el calcio sérico superó los 11 mg/dl. Los participantes fueron controlados en las semanas 4, 8, 12, 18, 24, 30, 36, 42 y 48.

El criterio principal de valoración fue la modificación del índice de masa del VI (IMVI, según la talla [g/m2.7]), valorado con resonancia magnética cardíaca (RMC), al cabo de las 48 semanas de terapia. Las mediciones correspondientes a la función diastólica del VI, valoradas en la ecocardiografía transtorácica en modo M, la fracción de eyección del VI (en la RMC) y los eventos cardiovasculares fueron variables secundarias de análisis. La RMC se realizó al inicio y en las semanas 24 y 48. Se tuvieron en cuenta las internaciones y los fallecimientos por causa cardiovascular. Se tomaron muestras de sangre para la determinación de la PTHi, de la troponina cardíaca T y del péptido natriurético B (BNP). Los valores de la troponina T y del BNP se ajustaron según las modificaciones del IFG. El IFG se estimó con fórmulas que consideraron la creatinina o la cistatina C.

El análisis de eficacia se realizó en la población con intención de tratar ([PIT] pacientes que recibieron al menos una dosis de la medicación y que tuvieron al menos dos determinaciones de los parámetros de evaluación), con modelos de efectos fijos para mediciones repetidas (MEFMR). Los análisis se repitieron en el subgrupo de pacientes con HVI más grave (IMVI en los 3 cuartilos superiores, según el sexo). Las restantes variables de valoración también se analizaron con MEFMR.

Resultados

Entre 2008 y 2010, ingresaron al rastreo 811 participantes de 60 centros de 11 países. Un total de 227 fue asignado a la terapia: 115 sujetos fueron tratados con paricalcitol y 112 recibieron placebo. La muestra estuvo integrada, predominantemente, por hombres; la hipertensión y otros factores de riesgo cardiovascular fueron frecuentes en ambos grupos. La mayoría de los enfermos recibía inhibidores del SRAA; un porcentaje similar de pacientes de ambos grupos estaba tratado con diuréticos y con agentes que estimulan la eritropoyesis. El IFG basal fue más bajo, en tanto que el cociente urinario de albúmina y creatinina fue más alto en los pacientes asignados al paricalcitol.

La fracción de eyección del VI estuvo preservada en los dos grupos de pacientes. La velocidad diastólica máxima de flujo transmitral (E’), un indicador de la función diastólica, fue inferior a lo normal, compatible con disfunción diastólica. Al inicio, los niveles séricos de la PTHi estuvieron aproximadamente 1.5 veces por encima del límite superior de normalidad. El tratamiento con paricalcitol se asoció con reducción de la PTHi en el transcurso de las primeras 4 semanas; los niveles se mantuvieron en el espectro de la normalidad durante todo el estudio.

En la semana 48, se comprobó una reducción de la concentración de la PTHi superior a 30% en el 85.7% de los enfermos del grupo activo y en el 16.5% de los pacientes del grupo control (p < 0.001). Los niveles de la fosfatasa alcalina ósea también disminuyeron en forma más marcada en los pacientes tratados con paricalcitol.

La concentración plasmática promedio de calcio aumentó en 0.32 mg/dl en el grupo activo y se redujo en 0.25 mg/dl en los pacientes del grupo control (diferencia entre los grupos en el cambio desde el inicio hasta la semana 48, p < 0.001). La concentración de fósforo aumentó en 0.23 mg/dl en los pacientes que recibieron paricalcitol y en 0.04 mg/dl en los sujetos del grupo placebo (p = 0.05). No se registraron diferencias importantes entre los grupos, a lo largo del estudio, en la presión arterial o en la frecuencia cardíaca.

El IMVI a las 48 semanas no difirió significativamente entre los grupos: 0.34 g/m2.7 (IC 95%: -0.14 a 0.83) y -0.07 g/m2.7 (IC 95%: -0.55 a 0.42) en los grupos activo y control, respectivamente (p = 0.15). Lo mismo sucedió cuando se consideraron los cambios en la masa del VI no relacionada con la talla: 1.29 g en el grupo activo en comparación con -0.20 g en el grupo control (p = 0.12).

En el grupo de enfermos con HVI, el IMVI aumentó levemente hacia la semana 48 en el grupo activo (0.46 g/m2.7) y se redujo en el grupo placebo (-0.23 g/m2.7 p = 0.05). Tanto en la PIT como en los sujetos con HVI, los índices de volumen de fin de diástole del VI y la fracción de eyección en la RMC tendieron a aumentar en el grupo activo y a disminuir en el grupo control; las diferencias, sin embargo, no fueron significativas.

El número de internaciones por cualquier causa (15.7% y 17% en los grupos activo y control, respectivamente; p = 0.86) y por causas no cardíacas (15.7% y 11.6% en igual orden; p = 0.44) fue similar en los dos grupos. Por el contrario, la incidencia de internación por eventos cardiovasculares fue menor entre los enfermos tratados con paricalcitol (p = 0.03). Todos los eventos cardiovasculares sucedieron en pacientes con HVI; el más común fue la insuficiencia cardíaca congestiva.

Los niveles plasmáticos del BNP aumentaron en ambos grupos, pero el incremento fue menor en los enfermos que recibieron paricalcitol (+21% en comparación con +41% en los sujetos del grupo placebo; p = 0.14); en los pacientes con HVI, los aumentos fueron de 16% y de 50%, en el mismo orden (p = 0.04). Los cambios fueron similares en los modelos que incluyeron las modificaciones en el IFGe. Al inicio, el 25.3% de los enfermos del grupo activo en comparación con el 26.1% de los pacientes del grupo control presentaron niveles séricos de troponina T de por lo menos 0.01 ng/ml. Dicho porcentaje aumentó a 39.2% en los pacientes tratados con paricalcitol y a 27.3% en los enfermos del grupo control (p = 0.01). Sin embargo, las diferencias entre los grupos se redujeron después de efectuar el ajuste según las modificaciones en el IFGe. Los hallazgos fueron similares en la cohorte con HVI.

Al evaluar otros cambios estructurales y funcionales asociados con el riesgo de internación por insuficiencia cardíaca congestiva, se comprobó una declinación en el índice de volumen de la aurícula izquierda en el grupo activo, pero no en el grupo control. Las modificaciones en los niveles del BNP se asociaron con los cambios en el índice de volumen de la aurícula izquierda (PIT, r = 0.24; p = 0.01 y población con HVI, r = 0.32; p = 0.005).

El 76.5% de los enfermos asignados al paricalcitol en comparación con el 81.3% de los sujetos que recibieron placebo (p = 0.42) completaron el protocolo. La incidencia global de efectos adversos fue semejante en los dos grupos (80% y 77.7%, respectivamente; p = 0.75). Sin embargo, un mayor número de efectos adversos en el grupo activo se consideró relacionado con el tratamiento (20.9% en comparación con 5.4% en el grupo control; p < 0.001). La mayoría de dichos efectos se vinculó con la hipercalcemia (22.6% y 0.9% en los grupos activo y control, respectivamente; p < 0.001). Además, un mayor porcentaje de enfermos del grupo activo interrumpió prematuramente el estudio por efectos adversos (9.6% en comparación con 4.5%; p = 0.19). La frecuencia de efectos adversos graves fue similar en los dos grupos (17.4% y 17.9% entre los sujetos que recibieron paricalcitol y placebo, respectivamente; p = 0.93). Ninguno de ellos se consideró relacionado con el tratamiento.

La función renal basal fue más adversa en el grupo del paricalcitol. El IFG estimado en función de la creatinina disminuyó en promedio en 4.1 ml/min/1.73 m2 en el grupo activo y en 0.1 ml/min/1.73 m2 en el grupo placebo (p < 0.001). El mismo fenómeno se observó al considerar el IFG estimado según la cistatina (-9.5 ml/min/1.73 m2 en el grupo activo y -3.8 ml/min/1.73 m2 en el grupo placebo; p = 0.06). Un número mayor de enfermos del grupo activo debió iniciar el tratamiento con diálisis durante el estudio (p = 0.12). Sin embargo, la necesidad de diálisis no se relacionó con el tratamiento.

Discusión

En el presente estudio en pacientes con HVI leve a moderada, la terapia con paricalcitol durante 48 semanas en dosis suficientes como para reducir los niveles de la PTHi no se asoció con disminución del IMVI, valorado con RMC. Igualmente, el paricalcitol no modificó las mediciones ecocardiográficas de disfunción diastólica del VI. Aun así, el tratamiento se relacionó con una disminución del índice de internaciones y con un menor aumento de la concentración del BNP, especialmente entre los enfermos con HVI importante. Si bien la muestra evaluada fue escasa, los intervalos de confianza reducidos del parámetro primario de análisis prácticamente descartan la posibilidad de resultados significativos, incluso con un mayor número de enfermos. La dosis inadecuada tampoco explicaría las discrepancias con los hallazgos de otros estudios, ya que, de hecho, la terapia se acompañó de una disminución significativa de los niveles de la PTHi en todos los pacientes. La presión arterial, un factor que influye decisivamente en la HVI, se mantuvo controlada a lo largo de toda la investigación. Por lo tanto, los hallazgos en conjunto sugieren que el tratamiento con paricalcitol no modifica la HVI en los seres humanos.

La deficiencia de la vitamina D se asocia con insuficiencia cardíaca congestiva; en los análisis especificados de antemano, el paricalcitol redujo los incrementos del BNP y el índice de internaciones por causas cardiovasculares. Además, en los análisis post hoc, el paricalcitol disminuyó el volumen de la aurícula izquierda, un marcador de riesgo de eventos cardiovasculares.

El paricalcitol se toleró bien; el efecto adverso más frecuente fue la hipercalcemia. Si bien la mayoría de los enfermos asignados al paricalcitol debió comenzar la hemodiálisis, estos enfermos tenían, al inicio, un mayor deterioro de la funcionalidad renal. A pesar de ello, los datos son insuficientes para excluir por completo algún efecto deletéreo del paricalcitol sobre la función renal. En conclusión, la administración de paricalcitol durante 48 semanas en pacientes con ERC e HVI leve a moderada no parece revertir la masa del ventrículo izquierdo ni mejorar los parámetros ecocardiográficos de la función diastólica. El paricalcitol, sin embargo, redujo el índice de internaciones por causas cardiovasculares y atenuó el aumento de los niveles del BNP. Los estudios futuros serán de gran ayuda para establecer conclusiones firmes en cuanto a los efectos del tratamiento con análogos de la vitamina D sobre la salud cardiovascular, en los pacientes con ERC.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología