Evalúan la Eficacia y el Riesgo de Resistencia que se Asocia con el Tratamiento Antiinfluenza

• AUTOR : Smith S, Gums J
• TITULO ORIGINAL : Antivirals for Influenza: Strategies for Use in Pediatrics
• CITA : Pediatric Drugs 12(5):285-299, 2010
• MICRO : La cantidad reducida de aplicaciones de la vacuna antigripal en niños y la alta morbimortalidad que se asocia con la infección en este grupo en los EE.UU, plantea la necesidad de utilizar fármacos antivirales en pacientes sintomáticos con enfermedad confirmada.

Introducción

En los EE.UU., la infección estacional por el virus de la gripe A provoca aproximadamente 30 000 muertes por año. A pesar de que la mortalidad suele relacionarse con la edad avanzada y la frecuencia de internación, la mortalidad en los niños por esta causa es similar a la que se observa en los ancianos. En la población infantil, la mortalidad por esta infección se relaciona de manera inversa con la edad y la mayoría de las muertes se producen en los niños menores de 5 años, con tasas más altas en aquellos menores de 2 años. En este último grupo, las complicaciones son más frecuentes e incluyen la infección bacteriana invasiva, la cetoacidosis diabética, la bronquiolitis, el crup, la encefalitis y la encefalopatía. Las estrategias preventivas se basan en las vacunas antigripales anuales, aunque su uso en los niños sigue siendo bajo.

En 2004, el Advisory Committee on Immunization Practice (ACIP) recomendó aplicar la vacuna en todos los niños con edades comprendidas entre los 6 y los 24 meses, y en 2006 el límite de edad se extendió hasta los 5 años. A pesar de ello, el porcentaje de niños estadounidenses de 6 a 24 meses vacunados no supera el 20%.

Si bien las vacunas reducen el riesgo de contraer la infección, el viraje antigénico anual en las cepas virales predominantes puede disminuir su eficacia. Asimismo, algunos estudios informaron que la eficacia de la vacuna en los niños pequeños aparenta ser menor, sobre todo cuando se utiliza la vacuna trivalente inactivada. Estos hallazgos, junto con la morbimortalidad asociada con la infección, convirtieron el tratamiento antiviral en una opción terapéutica necesaria en los niños.

Existen dos clases principales de antivirales: los adamantanos (amantadina y rimantadina) y los inhibidores de la neuraminidasa (oseltamivir, zanamivir, peramivir). Los únicos aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de la gripe pediátrica son amantadina, oseltamivir y zanamivir.

La presente revisión analizó la bibliografía acerca del uso de agentes antivirales contra la gripe en la población pediátrica. Con este objetivo se seleccionaron artículos publicados en inglés entre 1950 y 2010. La búsqueda se efectuó en Medline y para ampliarla se analizaron las referencias de los artículos seleccionados y se reunió información de las páginas web de los Centers for Disease Control and Prevention (CDC), la FDA y la Organización Mundial de la Salud (OMS).

Virus de la gripe

Los virus de la gripe de tipos A, B y C son todos miembros de la familia Orthomyxoviridae, pero sólo los tipos A y B causan la infección estacional en los seres humanos. Las cepas A se clasifican según la presentación fenotípica de dos antígenos de superficie: la hemaglutinina y la neuraminidasa; ambos permiten la fijación y el desprendimiento del virus de las células del huésped. La hemaglutinina se une con los receptores que contienen ácido siálico en las células del huésped y facilitan el ingreso del virus. La neuraminidasa escinde los mismos receptores para que se puedan liberar las partículas virales nuevas tras la replicación. Los subtipos de hemaglutininas H1 y H3 y el subtipo N2 de la neuraminidasa están involucrados en la enfermedad clínica en los seres humanos, que se transmite a través del contacto entre personas. La cepa H1N1, la causante de la pandemia de gripe porcina de 2009, se transmite por contacto con seres humanos y su patogenicidad es similar a la de las cepas de la gripe A, que provocan la infección estacional.

Fármacos antivirales

La terapia con antivirales en los niños se debe iniciar lo antes posible para evitar la replicación del virus, ya que ésta alcanza su pico máximo entre el primero y el tercer día de la infección. La administración del tratamiento dentro de las 12 horas posteriores a la aparición de los primeros síntomas mejora la evolución de la enfermedad. Si se indica 48 horas después de su aparición no se logra reducir la duración de la enfermedad. Un estudio prospectivo en adultos internados también demostró que la mortalidad no disminuye cuando la terapéutica se indica tardíamente.

Adamantanos

El grupo de los adamantanos incluye la amantadina y la rimantadina. Estos fármacos bloquean el canal iónico transmembrana en las cepas del virus de la gripe A formado por la proteína M2. El bloqueo impide el influjo de iones hidrógenos, que es lo que permite la pérdida de la envoltura viral y la replicación. Las cepas del virus de la gripe B no contienen estos canales, por lo que estos fármacos no inhiben su replicación.

Los antivirales amantadina y rimantadina fueron aprobados para el tratamiento y la profilaxis de la infección estacional por el virus de la gripe A. No obstante, el ACIP no aconseja el uso como profilaxis debido al alto nivel de resistencia que presentan las cepas estacionales H1N1 y H3N2. Sin embargo, se puede emplear como quimioprofilaxis en pacientes expuestos al virus de la gripe A (H1N1) en los que está contraindicado el uso de zanamivir o cuando éste no se encuentre disponible.

La amantadina se presenta en suspensión y comprimidos y fue aprobada por la FDA para el tratamiento y la profilaxis en adultos y niños de un año o mayores.

De todos los ensayos que evaluaron la eficacia de la amantadina para reducir la duración de la fiebre y de los síntomas en pacientes infectados por cepas susceptibles de influenza A sólo 2 se realizaron en la población pediátrica e incluyeron aproximadamente 50 niños cada uno. Un metanálisis reciente analizó las 2 investigaciones y concluyó que la reducción del 63% en el riesgo relativo del número de niños con fiebre luego del tercer día fue no significativa.

Los efectos adversos más frecuentes (se presentan en aproximadamente el 10% de los pacientes) de la amantadina son las náuseas, la sensación de mareos, el insomnio y la diarrea. Con menor frecuencia puede provocar ansiedad, irritabilidad, depresión, sequedad bucal, cefalea, cansancio y nerviosismo, que podrían deberse a la liberación de catecolaminas. En los pacientes con niveles plasmáticos altos se pueden observar efectos adversos graves, como convulsiones y muerte.

La rimantadina también se presenta en comprimidos y en suspensión, aunque la FDA autorizó su uso sólo para personas de 17 años o mayores y como profilaxis a partir del año de vida.

A pesar de que no fue aprobada para el tratamiento en los niños, un estudio a doble ciego, de diseño paralelo, asignó a 69 niños con infección por el virus de la gripe A (H3N2) al tratamiento con rimantadina o paracetamol por 5 días. El tratamiento antiviral disminuyó la aparición de fiebre al tercer día en el 64% de los casos. Otra investigación, que incluyó 63 niños con infección confirmada por influenza A (con predominio H1N1) no detectó diferencias en la reducción de los síntomas al comparar estos tratamientos; no obstante, la terapia viral redujo la eliminación del virus al segundo día.

Los efectos adversos más frecuentes de la rimantadina afectan el sistema nervioso central (vértigo, insomnio, cefalea) y el aparato digestivo (náuseas, vómitos y anorexia).

En la década pasada, la resistencia hacia estos fármacos aumentó en forma notable. La aparición de resistencia se atribuye a la sustitución de un aminoácido dentro de la región transmembrana del gen M2 del virus de la gripe A, que limita la capacidad de los adamantanos para regular el influjo de iones hidrógeno en las vesículas endocitóticas. Se trata de una resistencia de clase, es decir que si aparece resistencia a amantadina, también el virus será resistente a rimantadina. Al menos el 30% de los pacientes infectados por cepas H3N2 del virus de la gripe A presentarán resistencia a los adamantanos durante el tratamiento.

Antes de 2002, se estimaba que este tipo de resistencia podía tener lugar en el 2% de las infecciones por gripe A. Durante el brote estacional de 2005-2006, más del 90% de las muestras analizadas de H3N2 fueron resistentes a amantadina, rimantadina o a ambas. Durante 2007-2008, en los EE.UU., la resistencia en las cepas H2N3 se acercó al 100%. En el mismo período, la resistencia en las cepas del virus de la gripe A H1N1 fue menos frecuente. En 2008-2009 se aislaron menos de 300 cepas del virus de la gripe A H3N2 y todas fueron resistentes a los adamantanos. Actualmente, todas las cepas pandémicas del virus de la gripe A H1N1 son resistentes a esta clase de antivirales, mientras que en las cepas estacionales H1N1 las tasas de resistencia son menores del 1%. Por este motivo, se desaconseja el uso de esta clase de antivirales como monoterapia empírica o para la profilaxis de la infección por el virus de la gripe.

Inhibidores de la neuraminidasa

Los inhibidores de la neuraminidasa son zanamivir, oseltamivir y peramivir. La neuraminidasa viral promueve la liberación de viriones hacia la circulación y facilita el transporte de virus en las células de las vías respiratorias superiores. Sin la neuraminidasa no podrían diseminarse fuera de la célula donde se inició la infección. Esta clase de antivirales bloquea a esta última e impide que los viriones se desprendan de las células del huésped, por lo que atenúan la diseminación de la infección. Son fármacos útiles en el tratamiento y la profilaxis de las gripes A y B.

La biodisponibilidad del zanamivir por vía oral es muy baja y por eso se comercializa en polvo para inhalación. En los niños pequeños o en los pacientes con afecciones respiratorias, el flujo inspiratorio pico necesario para que el fármaco alcance el sitio de infección en las vías aéreas superiores es insuficiente. Esto disminuye la absorción y la eficacia clínica del fármaco. En los niños, la inhalación puede provocar tos.

El uso de zanamivir se aprobó como profilaxis a partir de los 5 años y como tratamiento a partir de los 7 años en sujetos con infección activa por el virus de la gripe de tipo A o B. Fuera de los EE.UU. se permite la terapia antiviral en los niños de 5 años o mayores.

Un estudio controlado con placebo, que incluyó 471 pacientes de 5 a 12 años, evaluó el tratamiento con zanamivir durante 5 días en dosis de 100 mg, dos veces por día. En la cohorte con infección confirmada, el tratamiento con zanamivir disminuyó 1.25 día la duración promedio del período sintomático. Además, en los niños tratados, el uso del fármaco para aliviar los síntomas fue menor y retomaron sus actividades más rápidamente que los niños tratados con placebo.

Otro estudio examinó el tratamiento de profilaxis con zanamivir en familias con niños en las que uno o más miembros del grupo había presentado síntomas gripales. Dentro de estas familias, el caso inicial recibió 10 mg de zanamivir, dos veces por día, o placebo, por 5 días, y el resto de los miembros recibió el mismo tratamiento que el caso inicial de esa familia por un lapso de 10 días. En el grupo tratado con zanamivir la proporción de familias en las que los miembros inicialmente sanos presentaron la enfermedad fue inferior que en el grupo tratado con placebo.

Los efectos adversos del zanamivir no son frecuentes. La información que se obtuvo luego de la introducción en el mercado sugiere que puede inducir broncoespasmo o afectar la función respiratoria. Por lo tanto, se debe evitar en niños con antecedentes de sibilancias.

El oseltamivir se comercializa en cápsulas para administración por vía oral o en polvo, para reconstituir en suspensión. Es el profármaco del carboxilato de oseltamivir, ya que la biodisponibilidad de este último por vía oral es muy baja. Es el antiviral que más se utiliza para el tratamiento y la prevención de las infecciones por el virus de la gripe en niños y adultos. Un ensayo que evaluó la eficacia de oseltamivir incluyó 452 niños de 1 a 12 años, con gripe A o B confirmada por laboratorio. Los pacientes recibieron 2 mg/kg/día de oseltamivir o placebo, dos veces por día. El tratamiento con este fármaco redujo la duración media de la enfermedad 1.5 día, también mejoró en forma significativa la tos y la coriza y redujo la duración de la fiebre.

Para evaluar el efecto preventivo se llevó a cabo un estudio abierto que reclutó 277 convivientes y 298 casos índices y 812 contactos de un año o mayores. Todos los casos índices recibieron oseltamivir en dos dosis de 75 mg durante 5 días, mientras que los convivientes fueron asignados a dos grupos. El primero fue asignado a quimiprofilaxis con oseltamivir y el segundo no recibió tratamiento. Dos tercios de los pacientes estaban infectados por el virus de la gripe A (sobre todo H1N1) y el resto, por el virus B. En el grupo que se indicó la quimioprofilaxis, el número de convivientes que contrajo la infección se redujo en un porcentaje del 58.5%.

Las recomendaciones más recientes (de los CDC de los EE.UU.) acerca del uso de oseltamivir en pacientes menores de un año separan los lactantes en dos grupos y la edad de corte se sitúa en los 3 meses. De acuerdo con estas recomendaciones, en los menores de 3 meses se desaconseja el esquema de profilaxis, mientras que el tratamiento de la infección por virus de la gripe A se debe indicar en todos los niños menores de un año en dosis de 3 mg/kg dos veces por día. Algunos estudios sugieren restringir el uso de este fármaco en los lactantes prematuros (con una edad gestacional menor de 37 semanas).

Habitualmente, el oseltamivir es bien tolerado, los efectos adversos más frecuentes son las náuseas, los vómitos y el dolor abdominal. Estos efectos suelen ser transitorios, afectan al 5% a 10% de los pacientes y suelen desaparecer espontáneamente luego de 1 o 2 días.

El mecanismo responsable de la aparición de resistencia hacia los inhibidores de la neuraminidasa son las mutaciones en una de las glucoproteínas de superficie (neuraminidasa, hemaglutinina) o en ambas. Para unirse al receptor de ácido siálico, el oseltamivir requiere la reorientación de los aminoácidos de ese receptor. Las mutaciones en la secuencia del gen de la neuraminidasa pueden inhibir en forma significativa la unión del oseltamivir con el receptor, debido a que esto impide la reorientación de los aminoácidos. Estas mutaciones no generan resistencia hacia el zanamivir, dado que éste no necesita la reorientación.

La resistencia al oseltamivir aumentó en los últimos años. De acuerdo con lo datos de vigilancia de la OMS, antes del brote estacional de gripe en el período 2007-2008, la incidencia de este tipo de resistencia era menor del 1%. Durante el brote estacional de 2008-2009, la resistencia al oseltamivir en las cepas de tipo A (H1N1) a nivel mundial se acercó al 100%. Esto refleja un incremento notable en la resistencia hacia este fármaco, tanto en los EE.UU. como en el resto del mundo.

En los ensayos clínicos realizados en niños, la observación de resistencia fue baja. Un estudio de Japón describió una tasa de resistencia del 18%.

Se encuentran en fase de investigación distintos inhibidores de la neuraminidasa y podrían resultar de gran utilidad en la población pediátrica. Estos fármacos son el peramivir, el zanamivir por vía intravenosa y el laninamivir.

Terapia combinada

Actualmente no se recomienda indicar la terapia combinada con adamantanos e inhibidores de la neuraminidasa en forma sistemática. No obstante, dados la evolución rápida y el recambio frecuente de los virus de la gripe, la probabilidad de que disminuya la susceptibilidad hacia alguna de las clases de antivirales es alta. El uso de varios agentes que actúan sobre distintos estadios de la infección y la replicación pueden reducir el impacto de la enfermedad y el riesgo de presentar resistencia por presión selectiva.

Un ensayo clínico que se realizó en pacientes de 10 años o mayores, internados por gripe, comparó la terapia combinada con zanamivir para inhalación más rimantadina con la terapia de rimantadina más placebo y detectó que la resistencia a la rimantadina apareció sólo en los sujetos del segundo grupo de tratamiento. Estos hallazgos sugieren que el zanamivir podría evitar las mutaciones que conducen a la aparición de resistencia hacia la rimantadina.

Durante el brote estacional de gripe 2008-2009 se aconsejó el uso de la terapia empírica combinada con oseltamivir y rimantadina en las regiones con alto nivel de resistencia, sobre todo en las cepas del virus de la gripe de tipo A estacional (H1N1).

Otras consideraciones

Es frecuente que la gripe estacional se asocie con complicaciones secundarias, como la neumonía o la otitis media, que suelen ser más comunes en la población pediátrica. Estas complicaciones requieren el uso de antibióticos, y esto incrementa el riesgo de efectos adversos y favorece la aparición de resistencia antimicrobiana.

Las investigaciones realizadas en adultos demostraron que el tratamiento con oseltamivir o zanamivir disminuyó la aparición de complicaciones secundarias. No obstante, los hallazgos de los ensayos realizados en niños fueron contradictorios y un metanálisis reciente concluyó que la reducción del riesgo de utilizar antibióticos debido a complicaciones secundarias, en niños con infección confirmada que reciben tratamiento con oseltamivir o zanamivir, no es significativa.

Conclusiones

Los fármacos que más se emplean en el tratamiento de la infección por el virus de la gripe son los inhibidores de la neuraminidasa (oseltamivir o zanamivir). En los niños infectados que no presentan dificultades para utilizar la vía inhalatoria, el zanamivir es el tratamiento empírico de elección. En los más pequeños o que no toleran el zanamivir, el oseltamivir es el tratamiento de primera línea.

Los adamantanos se deben reservar como tratamiento de segunda línea, dada la elevada tasa de resistencia, aunque pueden ser eficaces contra algunas cepas del virus de la gripe A. La terapia combinada de oseltamivir más rimantadina se puede utilizar en las regiones donde la resistencia hacia el primero es muy alta, sobre todo en las cepas estacionales del virus de la gripe A (H1N1).

Especialidad: Bibliografía - Infectología - Pediatría