Investigan la Relación Entre la Terapia de Privación Androgénica y el Riesgo de Eventos Cardiovasculares en Pacientes con Cáncer de Próstata

• AUTOR : Martín-Merino E, Johansson S, Garcia Rodriguez L y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Androgen Deprivation Therapy and the Risk of Coronary Heart Disease and Heart Failure in Patients With Prostate Cancer: A Nested Case-Control Study in UK Primary Care
• CITA : Drug Safety 34(11):1061-1077, 2011
• MICRO : La terapia de privación androgénica se utiliza en los pacientes con cáncer de próstata para retrasar el crecimiento tumoral y prolongar la supervivencia. Algunos tipos y combinaciones de los fármacos utilizados se asocian a incrementos significativos del riesgo de enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio y demás eventos cardiovasculares.

Introducción

El cáncer de próstata es la neoplasia maligna diagnosticada con mayor frecuencia en los hombres. Generalmente, se detecta en los mayores de 70 años y su pronóstico suele ser favorable. El tratamiento de este tipo de tumores tiene por objetivo inhibir la actividad de los andrógenos, cuya acción lleva a la progresión de la enfermedad.

Las terapias de privación androgénica (TPA) actúan por 2 mecanismos: reducción de los niveles hormonales (agonistas del receptor de la hormona liberadora de hormona luteinizante [LHRH]) o bloqueo de la acción hormonal (antiandrógenos). El objetivo de este tipo de terapias es retrasar el crecimiento tumoral y mejorar la supervivencia.

Se propuso que las TPA incrementan los niveles de colesterol, reducen la sensibilidad a la insulina y aumentan los depósitos lipídicos, acciones que constituyen factores de riesgo para la diabetes mellitus y los eventos cardiovasculares. Diversos ensayos aleatorizados y estudios observacionales investigaron la asociación entre la TPA y el riesgo cardiovascular, pero los resultados no son concluyentes. La mayoría de estos estudios evaluaron el riesgo asociado con los agonistas LHRH o con una combinación de distintos tipos de TPA. No obstante, sería importante determinar el riesgo relativo de cada TPA individual en relación con la enfermedad cardiovascular.

En consecuencia, se propuso llevar a cabo un estudio a fin de investigar el riesgo de enfermedad coronaria y de insuficiencia cardíaca en pacientes con cáncer de próstata tratados con fármacos antiandrogénicos (objetivo principal) o con diferentes tipos y combinaciones de TPA (objetivo secundario).

Métodos

Se diseñó un ensayo de casos y controles a partir de una base de datos que contiene información de casi 5 millones de personas. La cohorte en estudio estuvo integrada por 5103 pacientes en quienes se llegó al diagnóstico de cáncer de próstata entre 1999 y 2005.

Se llevaron a cabo 2 tipos de estudios de seguimiento: por un lado, se evaluó la incidencia de infarto agudo de miocardio (IAM) o de enfermedad coronaria global (IAM no mortal más muerte debida a enfermedad coronaria) y, por el otro, se investigó la incidencia de insuficiencia cardíaca (IC) y de hospitalizaciones por IC aguda descompensada.

En el primer estudio, se realizó un seguimiento de toda la cohorte de pacientes con cáncer de próstata desde la fecha del diagnóstico hasta la aparición de alguno de los siguientes eventos: hospitalización por IAM, muerte debida a IAM o a enfermedad coronaria, defunción por otra causa, 85 años de edad, o fecha límite (31 de diciembre de 2006). Se identificaron 145 hospitalizaciones por IAM y 29 fallecimientos debidos a enfermedad coronaria.

En el segundo estudio, se llevó a cabo el seguimiento de la cohorte desde la fecha del diagnóstico hasta la aparición de alguno de los siguientes eventos: diagnóstico de IC, muerte, 85 años de edad, o fecha límite (31 de diciembre de 2006). En este caso, se identificaron 85 nuevos casos de IC y 68 casos de hospitalizaciones debidas a IC.

Por otra parte, se recogió toda la información referente a las características demográficas y el estilo de vida de los pacientes, uso de los servicios de salud, enfermedades concomitantes, niveles de antígeno prostático específico y puntaje de la escala de Gleason en el momento del diagnóstico, así como los datos en relación con el tratamiento instituido y las TPA utilizadas. Se definieron 4 subgrupos de usuarios según la exposición a este tipo de terapias: usuarios actuales (última prescripción dentro de los 30 días anteriores a la fecha límite), usuarios recientes (última prescripción entre los 30 días y el año anterior a la fecha límite), usuarios pasados (cuya prescripción finalizó más de 1 año antes de la fecha límite) y no usuarios (nunca recibieron el fármaco).

Resultados

De acuerdo con los resultados del primer estudio, los pacientes que utilizaban antiandrógenos (combinados con otros tratamientos o en monoterapia) no obtuvieron diferencias significativas en el riesgo de hospitalización debida a IAM o en el riesgo de enfermedad coronaria global respecto de quienes no los utilizaban. Al analizar el uso individual de fármacos antiandrogénicos, ninguno de estos se asoció con cambios significativos en los riesgos mencionados.

Los pacientes que utilizaban agonistas LHRH (combinados con otros tratamientos o en monoterapia) obtuvieron un incremento significativo del riesgo de enfermedad coronaria global y un riesgo numéricamente más alto de hospitalizaciones debidas a IAM en comparación con quienes no los utilizaban. Sin embargo, al restringir el análisis a los usuarios de agonistas LHRH en monoterapia, no se halló un incremento significativo del riesgo de enfermedad coronaria en comparación con quienes no recibían antiandrógenos ni agonistas LHRH.

En cuanto a los resultados del segundo estudio, el uso de antiandrógenos (combinados con otros tratamientos o en monoterapia) se asoció con un aumento significativo del riesgo de hospitalización debido a IC y a un riesgo numéricamente más alto de nuevos casos de IC en comparación con quienes no utilizaban estos fármacos. Al analizar cada antiandrógeno por separado, la flutamida se asoció a un incremento significativo del riesgo de nuevos casos de IC. No obstante, el escaso número de sujetos en cada uno de los grupos que recibieron este fármaco dificulta la interpretación de los resultados. Por su parte, el uso de bicalutamida y ciproterona no se asoció con cambios significativos en el riesgo de IC.

Los usuarios actuales de bicalutamida (50 mg/día) obtuvieron un incremento significativo del riesgo de hospitalización debido a IC, al igual que los usuarios pasados de flutamida. Sin embargo, un análisis posterior mostró que el aumento del riesgo asociado con el uso actual de bicalutamida sólo se observó cuando el fármaco se usó en combinación con agonistas LHRH, pero no cuando se lo utilizó en monoterapia.

En comparación con los pacientes que no utilizaron antiandrógenos ni agonistas de LHRH, la monoterapia con antiandrógenos se asoció a un incremento significativo del riesgo de hospitalización por IC, pero no al de nuevos casos de IC.

El uso de agonistas LHRH en el año anterior a la fecha límite se relacionó con un aumento significativo del riesgo de hospitalización por IC en comparación con quienes no los utilizaron. El riesgo de nuevos casos de IC también se incrementó en los usuarios recientes de estos agonistas. No obstante, la asociación entre su uso actual y la incidencia de IC no alcanzó significación estadística.

Los pacientes que se encontraban recibiendo agonistas LHRH combinados con antiandrógenos obtuvieron un incremento significativo del riesgo de nuevos casos de IC y de hospitalización por IC respecto de quienes no recibían ninguna de estas alternativas terapéuticas.

Discusión y conclusión

El presente estudio poblacional demuestra que ciertos tipos y combinaciones de terapias hormonales se asocian con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares en los pacientes con cáncer de próstata. El uso actual de antiandrógenos (combinados con otros tratamientos o en monoterapia) se asoció a un aumento significativo del riesgo de hospitalización por IC. No obstante, no se halló una asociación significativa entre el uso de antiandrógenos y el resto de los criterios evaluados.

El uso actual de agonistas LHRH (combinados con otros tratamientos o en monoterapia) se asoció a un incremento significativo del riesgo de enfermedad coronaria y de hospitalización por IC. Sin embargo, estas asociaciones dejaron de tener significación estadística cuando el análisis se redujo al uso de agonistas LHRH como monoterapia.

Específicamente, la terapia combinada con agonistas LHRH y antiandrógenos se asoció a un aumento significativo del riesgo de todos los parámetros estudiados. Los hallazgos sugieren que los agonistas LHRH, más que los antiandrógenos, desempeñarían un papel importante en el aumento del riesgo de eventos cardiovasculares en este tipo de pacientes.

Los hallazgos del presente estudio coinciden con los de otros ensayos que informaron una relación entre las TPA y los eventos cardiovasculares en los pacientes con cáncer de próstata. No obstante, otros estudios indicaron lo contrario. En la mayoría de estos estudios, los pacientes recibían agonistas LHRH solos o combinados con antiandrógenos, y sólo algunos analizaron la asociación de TPA individuales con el riesgo de eventos cardiovasculares.

En cambio, el presente estudio analizó la relación entre TPA individuales y el riesgo cardiovascular. En este sentido, el riesgo de hospitalización por IC sólo aumentó significativamente en los usuarios actuales de bicalutamida (50 mg/día) y en los usuarios pasados de flutamida (en este último caso, la muestra fue muy pequeña, por lo que los resultados deben interpretarse con precaución). De todos modos, el uso de bicalutamida se asoció a un aumento del riesgo de hospitalización por IC sólo en los pacientes que se encontraban en tratamiento concomitante con agonistas LHRH, lo que avala la hipótesis de que el uso de estos agonistas o de la terapia combinada con estos agonistas daría como resultado un incremento del riesgo de eventos cardiovasculares.

Por último, el aumento del riesgo cardiovascular observado en el presente estudio puede explicarse, fisiológicamente, por las propiedades cardioprotectoras que ejerce la testosterona. La inhibición de los andrógenos endógenos mediada por las TPA reduce esta cardioprotección y torna a los pacientes más vulnerables a los episodios cardiovasculares.

En conclusión, en los pacientes con cáncer de próstata los antiandrógenos no generan un incremento del riesgo de enfermedad coronaria, pero sí una tendencia al aumento del riesgo de nuevos casos de IC, además de un incremento significativo del riesgo de hospitalización por IC. Por su parte, la terapia combinada de agonistas LHRH y antiandrógenos se asocia a un aumento significativo del riesgo de nuevos casos de IC, enfermedad coronaria, IAM y hospitalización por IC.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología