La Biodisponibilidad Alcanzada por el Ácido Fenofíbrico es Mayor que la del Fenofibrato

• AUTOR : Zhu T, Ansquer J, Pradhan R y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Comparison of the Gastrointestinal Absorption and Bioavailability of Fenofibrate and Fenofibric Acid in Humans
• CITA : Journal of Clinical Pharmacology 50(8):914-921, Ago 2010
• MICRO : Se estudió la farmacocinética de una nueva fórmula de ácido fenofíbrico, en comparación con la del fenofibrato, y se encontró que logra una mayor biodisponibilidad en menos tiempo. Además, resulta menos afectada por la variabilidad de las distintas regiones del tracto gastrointestinal.

Introducción

La sal de colina del ácido fenofíbrico (AFF), formulada como minicomprimidos de liberación modificada, ha sido aprobada en los EE.UU. Contiene la misma fracción activa que el fenofibrato y es el único fibrato aprobado para ser coadministrado con estatinas. El fenofibrato es un éster del AFF que se convierte en su metabolito activo (AFF) luego de la administración oral. El AFF es conjugado con el ácido glucurónico y se excreta por la orina.

El AFF activa los receptores activados por el receptor activado por el factor proliferador de peroxisomas (PPAR por sus siglas en inglés) alfa. Así, aumenta la lipólisis y la eliminación de las partículas ricas en triglicéridos (TG) del plasma al activar la lipoproteína lipasa (LPL) y reducir la producción de la apolipoproteína CIII (que es un inhibidor de la LPL). También se altera el tamaño y la composición de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) de partículas pequeñas y densas (que parecen ser las más aterogénicas) a grandes y flotantes. Estas últimas parecen ser más afines a los receptores de colesterol y por ello se catabolizan más rápidamente. La activación del PPAR alfa también aumenta la síntesis de las apo AI, apo AII y del colesterol asociado a las lipoproteínas de alta densidad (HDLc).

El fenofibrato es poco soluble en agua y es altamente lipofílico. Las primeras fórmulas tenían una baja biodisponibilidad, que era afectada por las comidas. El AFF tiene alta solubilidad en agua al pH intestinal y la nueva fórmula no es afectada por los alimentos. El presente estudio compara las características en la absorción del fenofibrato y el AFF en distintas regiones del tracto gastrointestinal (GI) utilizando técnicas no invasivas.

Pacientes y métodos

Se realizó un estudio en fase 1, de etiqueta abierta y aleatorizado, que incluyó a 20 hombres sanos de 18 a 45 años que dieron su consentimiento por escrito. Los participantes fueron asignados de manera aleatoria a recibir fenofibrato o AFF (n = 10 por grupo). Los tratamientos se realizaron 4 horas después de un desayuno frugal. El grupo 1 recibió 145 mg de fenofibrato en cápsulas diseñadas para que el fármaco se liberara en el colon (COL), el intestino delgado distal (IDD) o el intestino delgado proximal (IDP). El grupo 2 recibió 130 mg de AFF de manera similar. Las dosis fueron seleccionadas para ser aproximadamente equimolares. Se agregó 111indio (111In) a las cápsulas para localizarlas en el tubo digestivo. La anatomía de los participantes se confirmó visualmente con un marcador radioactivo soluble en el agua. Al ser activadas, las cápsulas emitían una señal. También se administró el fármaco por vía oral, sin la cápsula, para que la liberación ocurriera en el estomago (EST). Se estableció un período de descanso farmacológico de 10 días entre los tratamientos. Se colectaron muestras de sangre antes de la liberación del fármaco y luego de 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12, 18, 24, 48, 72, 96 y 120 horas. Los participantes que completaron los 4 tratamientos recibieron 50 mg de AFF por vía intravenosa durante 10 minutos.

Se realizaron estudios de farmacocinética y se determinó la concentración máxima en el plasma (Cmáx); el tiempo en alcanzarla (Tmáx); el área bajo la curva de concentración plasmática en el tiempo, de tiempo 0 al último punto con medición (ABCt) y extrapolada al infinito (ABC); y la vida media (t1/2). Las concentraciones menores del límite de cuantificación (0.03 µg/ml) se consideraron como iguales a 0 para la determinación de la Cmáx y se eliminaron del análisis cuando se observaron en la etapa terminal.

El análisis farmacocinético incluyó a todos los participantes que terminaron los 5 tratamientos y en los que las cápsulas se activaron correctamente. El de seguridad incluyó a todos los participantes que recibieron algún tratamiento. La biodisponibilidad absoluta de cada compuesto se determinó de manera relativa al AFF IV. La biodisponibilidad relativa se determinó según la biodisponibilidad lograda en el estómago. La biodisponibilidad lograda en los distintos sitios del tracto GI se analizó mediante un ANOVA de mediciones reiteradas (región del tubo GI) de 2 vías (sujeto y grupo). Cuando se hallaron interacciones significativas, las diferencias estadísticas entre grupos y regiones del tracto GI se analizaron mediante ANOVA de 1 vía y se compararon con pruebas de Tukey.

Resultados

Se obtuvieron datos de farmacocinética completos para 12 participantes (grupo 1: n = 8; grupo 2: n = 4). Para todas las regiones del tracto GI, las concentraciones de AFF en el plasma alcanzadas con 130 mg de AFF fueron mayores que las alcanzadas con 145 mg de fenofibrato. Las ABC fueron aproximadamente 1.5 veces mayores con la administración por vía oral en el EST (media aritmética + desviación estándar: 144 + 66.2 [AFF] y 91.1 + 34 µg.h/ml [fenofibrato]), IDP (160 + 85.1 y 99 + 46.3 µg.h/ml) e IDD (152 + 70.8 y 89.3 + 42.2 µg.h/ml). El ABC del AFF fue aproximadamente 5 veces mayor que el del fenofibrato para la administración en el COL (140 + 67.4 y 29.0 + 17.3 µg.h/ml). Se observaron diferencias similares para los valores de ABCt y de Cmáx (AFF y fenofibrato: 10.9 + 1.09 y 7.45 + 1.46 µg/ml [EST]; 12 + 2.01 y 7.84 + 2.44 µg/ml [IDP]; 9.40 + 1.41 y 5 + 2.03 µg/ml [IDD]; 4.19 + 1.60 y 0.600 + 0.260 µg/ml [COL]). Los Tmáx fueron más cortos con la administración de AFF y fenofibrato: 0.9 + 0.5 y 1.4 + 1.1 h [EST]; 0.5 + 0 y 1.9 + 1.7 h [IDP]; 0.8 + 0.5 y 2.1 + 1 h [IDD]; 3.9 + 3 y 20.3 + 5.5 h [ COL]), y las t1/2 más largas (AFF y fenofibrato: 24.9 + 7.8 y 20.4 + 7.7 h [EST]; 24.1 + 8.2 y 21.5 + 6.9 h [IDP]; 24.7 + 8.3 y 19.9 + 4.4 h [IDD]; 27.8 + 9.1 y 18.9 + 6.2 h [COL]). Para ambas fórmulas los Tmáx fueron mayores en el COL y las t1/2 fueron similares en las distintas regiones del tracto GI.

La biodisponibilidad absoluta de AFF obtenida con la suspensión de AFF fue aproximadamente 81%, 88%, 84% y 78% (EST, IDP, IDD y COL), sin diferencias entre ellas. La biodisponibilidad absoluta de AFF obtenida con fenofibrato fue 69%, 73%, 66% y 22% (EST, IDP, IDD y COL), respectivamente. En el COL fue significativamente menor (p < 0.0001 en todas las comparaciones). Los fármacos se diferenciaron en la biodisponibilidad alcanzada en el COL (p < 0.0001) y en el IDD (p = 0.033). La biodisponibilidad relativa lograda con el AFF fue similar en los 3 sitios del tubo digestivo. La lograda con la administración de fenofibrato en el IDP e IDD fue similar a la del EST, pero la lograda en el COL fue menor (32%).

Ambas fórmulas fueron bien toleradas. El AFF IV produjo dolores en el brazo en el sitio de infusión en 16 participantes. Dos sujetos abandonaron el tratamiento de manera prematura por ello. Esta no fue una reacción inesperada, ya que el AFF está clasificado como un irritante leve al ser aplicado por vía IV. No se observaron efectos secundarios sistémicos con esa vía de administración.

Sólo 1 participante abandonó el estudio por un evento adverso, que no se consideró relacionado con los tratamientos. Se registraron otros 16 eventos adversos, 4 de los cuales podrían estar relacionados con el estudio (calambres en las piernas, diarrea (n = 2) y epigastralgia; todos fueron leves. En una visita de seguimiento, se notó la resolución o la pérdida de importancia clínica de todos los eventos adversos.

Discusión

Las investigaciones en animales y en seres humanos mostraron que la reducción en el tamaño de la partícula administrada lleva a un aumento significativo en la tasa de disolución de aquellos compuestos con baja solubilidad en el agua, como el fenofibrato. Esto puede dar lugar a incrementos sustanciales en la biodisponibilidad. La suspensión utilizada en el presente estudio consistió en partículas de fenofibrato menores de 1 µm, dispersas en un vehículo acuoso, con el propósito de optimizar la biodisponibilidad oral. Para eliminar los posibles factores de confusión, el AFF se administró utilizando la misma suspensión.

A pesar de la diferencia en el número de participantes que aportaron el total de los datos en cada grupo, la variabilidad observada fue baja. Se seleccionó una dosis intravenosa de 50 mg administrada en 10 minutos para obtener concentraciones de AFF en el plasma similares o menores que las logradas con una dosis oral y diaria de fenofibrato. La biodisponibilidad de cada tratamiento de fenofibrato y AFF se determinó con ajustes de la dosis y el peso molecular.

La biodisponibilidad del AFF, a partir de la administración de fenofibrato, en el IDP e IDD fue 109% y 97%, respectivamente y comparable con la administración oral. Esto indica que el fenofibrato se absorbe bien en el tracto GI superior (desde el EST al IDD). Sin embargo, la Cmáx en el IDD fue baja en comparación con las alcanzadas en el EST e IDP. La tasa de absorción comienza a disminuir en el IDD, lo que puede ser un preludio a una captación reducida por el COL. La biodisponibilidad del AFF se vio significativamente reducida con la administración por el COL respecto de la ingestión oral de fenofibrato. Al compararlo con el intestino delgado, el COL tiene menos contenido de agua, su motilidad es irregular y carece de sales biliares. Todos estos factores provocan una menor disolución in vivo, en particular para compuestos con poca solubilidad en el agua, como el fenofibrato.

El análisis no mostró diferencias en la biodisponibilidad del AFF luego de la administración de la suspensión en los diferentes sitios del tracto GI, aun cuando la Cmáx obtenida con la administración en el COL fue menor. Respecto de la administración oral, la biodisponibilidad lograda en el IDP, IDD y COL fue 109%, 104% y 96%, respectivamente, lo cual es compatible con la alta solubilidad del AFF en el agua, por lo que las condiciones en el COL no afectan su absorción cuando se administra por vía oral.

Los valores mayores de Cmáx, los Tmáx más rápidos y la mayor biodisponibilidad obtenidos con AFF en comparación con los valores obtenidos con fenofibrato en todas las regiones del tracto GI sugieren que el AFF tiene mejores características de absorción que las del fenofibrato. Los coeficientes de variación de la biodisponibilidad de AFF fueron menores luego de la administración de AFF en comparación con fenofibrato en todas las regiones GI estudiadas. Las Cmáx y el ABC de una fórmula oral de AFF se verían menos afectadas por la variabilidad fisiológica del tracto IG.

Las conclusiones de este trabajo son que el AFF se absorbe bien con una biodisponibilidad aproximada de 81%, en comparación con la del fenofibrato, de 69%. La absorción del AFF es consistente en todo el tracto GI, desde el EST hasta el COL. La administración oral de AFF deriva en una mayor biodisponibilidad que la lograda con el fenofibrato, lo que sugiere que el AFF tiene mejores características de absorción. Estos datos indican que la exposición al AFF de la fórmula aprobada recientemente sería menos afectada por la variabilidad fisiológica del tracto GI, como lo son las diferencias en los tiempos de tránsito.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología