Propiedades Farmacológicas del Fenofibrato, una Nueva Fórmula de Ácido Fenofíbrico y su Papel en el Tratamiento de las Dislipidemias

• AUTOR : Moutzouri E, Kei A, Elisaf M, Milionis H
• TITULO ORIGINAL : Management of Dyslipidemias with Fibrates, Alone and in Combination with Statins: Role of Delayed-Release Fenofibric Acid
• CITA : Vascular Health and Risk Management 6525-539, Ago 2010
• MICRO : El fenofibrato y una nueva fórmula de ácido fenofíbrico tienen grandes ventajas en el tratamiento de la dislipidemia mixta y pueden utilizarse en combinación con las estatinas para reducir los riesgos de enfermedad cardiovascular.

Introducción

Las enfermedades cardiovasculares (ECV) son la principal causa de muerte en los países desarrollados. Se ha demostrado que las estatinas reducen el riesgo de ECV. Los pacientes con diabetes o sin ella siguen en riesgo de sufrir eventos CV aun cuando reciban tratamientos óptimos con estatinas. Este riesgo residual parece depender, al menos en parte, de los niveles altos de triglicéridos (TG) y bajos de colesterol asociado a las lipoproteínas de alta densidad (HDLc). Además, el National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III) ha reconocido que los niveles altos de TG (> 150 mg/dl) y los niveles bajos de HDLc (< 40 mg/dl para los hombres y < 50 mg/dl para las mujeres) son marcadores de riesgo elevado de ECV, de manera independiente de los niveles de LDLc.

La dislipidemia mixta, caracterizada por niveles elevados de TG y bajos de HDLc, con aumento o no de los niveles de LDLc, apolipoproteína B (apo B) o colesterol no asociado a HDL, es típica de los pacientes con diabetes tipo 2 o con síndrome metabólico. También se caracteriza por la presencia de partículas pequeñas y densas de LDLc, altamente aterogénicas. Las estatinas disminuyen eficazmente los niveles de LDLc, pero sus efectos sobre los de TG y de HDLc, y el tamaño de las partículas de LDLc son limitados.

El fenofibrato es uno de los hipolipemiantes más recetados del mundo. La combinación de una estatina con un fibrato parece tener efectos beneficiosos globales, ya que ambos difieren en los parámetros que afectan y podrían actuar de manera complementaria. Las indicaciones actuales del NCEP ATP III reconocen los posibles efectos beneficiosos de utilizar una combinación de estos agentes para el tratamiento de los pacientes con dislipidemia mixta y cardiopatía isquémica (CI).

Farmacología y farmacocinética del fenofibrato

El ácido fenofíbrico (AFF) es la forma activa del fenofibrato. Su biodisponibilidad absoluta es difícil de determinar porque es muy insoluble en agua. Se lo encuentra mayormente unido a las proteínas (99%), en especial a la albúmina. Los niveles plasmáticos alcanzan el máximo al cabo de 6 a 8 horas y el equilibrio dentro de los 5 días. Su absorción aumenta con las comidas y su vida media es de 16 horas. El AFF es inactivado por la UDP-glucuronil transferasa y se excreta principalmente por la orina (60%); por lo tanto, en los pacientes con enfermedad renal grave (con niveles de depuración de creatinina < 30 ml/min) puede acumularse. No se elimina mediante la diálisis.

Una nueva fórmula, la sal de colina del fenofibrato (ABT-335), no requiere ser activada. Se disocia a la forma activa dentro del tubo digestivo (donde es absorbida) y evita el primer paso por el metabolismo hepático. Su biodisponibilidad absoluta aproximada es 81%, mayor que la del fenofibrato. El tiempo en llegar a la concentración máxima en el plasma y el área bajo la curva de concentración no difieren significativamente si se administra en ayunas o no. Con ABT-335, los niveles de AFF alcanzan el equilibrio dentro de los 8 días, con concentraciones en el plasma de un poco más del doble de las alcanzadas con una dosis única. La vida media aproximada es de 20 horas y permite la administración de ABT-335 una vez por día. Utilizado de manera crónica, se demostró un incremento de 2.7 veces en la exposición y acumulación de AFF en los pacientes con alteraciones renales graves respecto de los sujetos sanos. En los pacientes con alteraciones renales leves y moderadas (con niveles de depuración de creatinina entre 30 y 80 ml/min) se observa un incremento en la vida media del AFF (y se recomienda administrar dosis menores).

Una nueva fórmula, la sal de colina del fenofibrato (ABT-335), no requiere ser activada. Se disocia a la forma activa dentro del tubo digestivo (donde es absorbida) y evita el primer paso por el metabolismo hepático. Su biodisponibilidad absoluta aproximada es 81%, mayor que la del fenofibrato. El tiempo en llegar a la concentración máxima en el plasma y el área bajo la curva de concentración no difieren significativamente si se administra en ayunas o no. Con ABT-335, los niveles de AFF alcanzan el equilibrio dentro de los 8 días, con concentraciones en el plasma de un poco más del doble de las alcanzadas con una dosis única. La vida media aproximada es de 20 horas y permite la administración de ABT-335 una vez por día. Utilizado de manera crónica, se demostró un incremento de 2.7 veces en la exposición y acumulación de AFF en los pacientes con alteraciones renales graves respecto de los sujetos sanos. En los pacientes con alteraciones renales leves y moderadas (con niveles de depuración de creatinina entre 30 y 80 ml/min) se observa un incremento en la vida media del AFF (y se recomienda administrar dosis menores).

El AFF, en concentraciones terapéuticas, es un inhibidor leve de las isoformas CYP2C8, CYP2C19 y CYP2A6 del CYP P450, y un inhibidor leve a moderado de la isoforma CYP2C9. Por eso puede causar varias interacciones farmacocinéticas con otros fármacos. Al unirse en gran medida a las proteínas, los derivados del ácido fíbrico pueden aumentar el efecto anticoagulante de los derivados de la cumarina. Se debe tener precaución cuando se indican fármacos con alta tasa de unión a las proteínas de manera concomitante con el fenofibrato. La interacción con la ciclosporina aumenta los riesgos de nefrotoxicidad, miositis y rabdomiólisis, en parte porque ambos son metabolizados por el CYP 3A4. Este efecto debe tenerse en cuenta cuando se indica una sustancia potencialmente nefrotóxica junto con AFF. Si es necesario pueden utilizarse dosis menores de este último. El fenofibrato debería tomarse al menos 1 hora antes o entre 4 a 6 horas después de las resinas fijadoras de ácidos biliares, ya que puede disminuir su absorción.

El AFF, en concentraciones terapéuticas, es un inhibidor leve de las isoformas CYP2C8, CYP2C19 y CYP2A6 del CYP P450, y un inhibidor leve a moderado de la isoforma CYP2C9. Por eso puede causar varias interacciones farmacocinéticas con otros fármacos. Al unirse en gran medida a las proteínas, los derivados del ácido fíbrico pueden aumentar el efecto anticoagulante de los derivados de la cumarina. Se debe tener precaución cuando se indican fármacos con alta tasa de unión a las proteínas de manera concomitante con el fenofibrato. La interacción con la ciclosporina aumenta los riesgos de nefrotoxicidad, miositis y rabdomiólisis, en parte porque ambos son metabolizados por el CYP 3A4. Este efecto debe tenerse en cuenta cuando se indica una sustancia potencialmente nefrotóxica junto con AFF. Si es necesario pueden utilizarse dosis menores de este último. El fenofibrato debería tomarse al menos 1 hora antes o entre 4 a 6 horas después de las resinas fijadoras de ácidos biliares, ya que puede disminuir su absorción.

El AFF activa los receptores activados por el factor proliferador de peroxisomas (PPAR por sus siglas en inglés) alfa. Esta activación promueve la codificación de varios genes responsables de la modulación del metabolismo de los lípidos. El fenofibrato reduce los niveles plasmáticos de los TG al inhibir su síntesis y estimular su eliminación. Induce la betaoxidación de los ácidos grasos y aumenta la actividad de la lipoproteína lipasa, que hidroliza a los TG. La activación de los PPAR alfa disminuye la expresión de las apo C II y C III en el hígado, que son cruciales para el metabolismo de los TG. La acción fundamental en el metabolismo del HDLc es la promoción de las apo A I y II. Modifica las HDL y el transporte inverso del colesterol de varias maneras. Reduce la síntesis de colesterol al inhibir la hidroximetilglutamil coenzima A reductasa y aumenta la excreción del colesterol por la bilis. Respecto del metabolismo de la glucosa y los hidratos de carbono, el papel del fenofibrato todavía es controvertido. Algunos estudios indican efectos beneficiosos en la secreción de la insulina, mientras que otros no encuentran ninguno.

Eficacia y seguridad del fenofibrato

El fenofibrato está indicado para el tratamiento de la hipercolesterolemia, la dislipidemia combinada, la hiperlipidemia remanente, la hipertrigliceridemia y la hiperlipidemia mixta. (tipos IIa, IIb, III, IV y V según la clasificación de Fredrickson). Disminuye entre 20% y 50% los niveles de TG y aumenta entre 10% y 50% los de HDLc (es más eficaz con niveles basales menores de 39 mg/dl). También disminuye los niveles de LDLc entre 5% y 20% (efecto relacionado directamente con los niveles basales de LDLc e inversamente con los de TG). Además, altera el cociente de partículas pequeñas y densas de LDL a las grandes y flotantes, que tienen mayor afinidad por los receptores de LDL, y modifica el tamaño de las partículas de HDL de grandes a pequeñas. A ellas se les atribuyen las propiedades antiaterogénicas, antioxidantes y antiapoptóticas de las HDL.

Se ha demostrado que el fenofibrato reduce un 11% el conjunto de infarto del miocardio, mortalidad por ECV y revascularización coronaria o de las carótidas. Se registró un efecto mayor en los individuos con dislipidemia marcada (con niveles altos de TG y bajos de HDLc y riesgo de sufrir eventos de ECV de 17.8%). En ellos se observó una disminución de 27% en el riesgo relativo. Otro estudio registró que el fenofibrato retardó la progresión de la aterosclerosis coronaria y mejoró los perfiles lipídicos.

Las estatinas afectan de manera mínima los niveles de HDLc y TG y el fenofibrato no tiene un efecto considerable sobre los niveles de LDLc. Por ello, se ha planteado que la combinación de estos 2 agentes puede traer beneficios adicionales, especialmente en los pacientes con dislipidemia mixta. En diversos estudios de corta duración resultó una combinación segura y eficaz. No sólo se registraron mejorías en los perfiles lipídicos, sino también en las proporciones de partículas pequeñas y grandes de LDL, respecto de la monoterapia con estatinas. Los pacientes con niveles de TG > 204 mg/dl y de HDLc < 34 mg/dl que habían recibido simvastatina y fenofibrato presentaron una incidencia de eventos cardiovasculares graves (mortales o no mortales) de 12.4% en comparación con el 17.3% registrado en los que recibieron simvastatina y placebo. Los demás pacientes mostraron tasas de 10.1% con ambos tratamientos. Un estudio que comparó la terapia de combinación de 1 de 3 estatinas (simvastatina, atorvastatina y rosuvastatina) y ABT-335 con la monoterapia con estatinas o con ABT-335 halló que los grupos que recibieron ambas mostraban aumentos mayores en los niveles de HDLc y reducciones más importantes en los niveles de TG en comparación con los que recibieron estatinas solas.

La posibilidad de retrasar las complicaciones microvasculares y macrovasculares en los pacientes diabéticos es de importancia. El fenofibrato es el único hipolipemiante que protege al paciente de los eventos microvasculares. También reduce la macroalbuminuria y la microalbuminuria, dos marcadores de enfermedad renal en los pacientes diabéticos.

Varias investigaciones han demostrado que el fenofibrato es inocuo y bien tolerado. Los eventos adversos más frecuentes son los síntomas gastrointestinales (náuseas y diarrea) y musculoesqueléticos (mialgias e incremento moderado de los niveles de creatin-quinasa). De manera menos común puede causar reacciones cutáneas, cefaleas, fatiga, vértigo, trastornos del sueño y pérdida de la libido. Puede incrementar los niveles de creatinina un 12% y los de urea, un 8% (se han informado aumentos de hasta 40% y 36%, respectivamente). La tasa de filtrado glomerular (TFG) disminuyó menos de 20% respecto del placebo, de manera transitoria. Sin embargo, se han visto incrementos permanentes en pacientes con trasplantes. Los fibratos pueden inducir incrementos de consideración en los niveles de homocisteína, lo que puede aumentar el riesgo de ECV.

El fenofibrato está contraindicado en los pacientes con trastornos renales o hepáticos graves, enfermedad vesicular y alteraciones de la función hepática. El mayor riesgo de combinar un fibrato con una estatina es la toxicidad muscular con la aparición de miopatías. Se sabe que ambos tipos de agentes causan miopatía y rabdomiólisis. Sin embargo, los riesgos de miopatía son diferentes con los distintos fibratos. Según los datos del FDA Adverse Event Reporting System, el fenofibrato sería el fibrato de elección para una terapia combinada. La ABT-335 es el único derivado del ácido fíbrico aprobado para ello. No se han registrado muertes, rabdomiólisis u otros eventos adversos de gravedad asociados con el uso de AFF. Sin embargo, se han observado eventos de rabdomiólisis en terapias que combinan fenofibrato con estatinas.

Indicaciones para el tratamiento

La American Heart Association (AHA) y la American Diabetes Association (ADA) reconocen que la disminución de los niveles de LDLc es la principal medida de prevención de ECV. En los pacientes con diabetes tipo 2 se sugiere alcanzar niveles menores de 100 mg/dl y en aquellos con diabetes y ECV deberían ser menores de 70 mg/dl. La ADA ha propuesto niveles de TG < 150 mg/dl y de HDLc > 40 mg/dl para los hombres y > 50 mg/dl para las mujeres. La ADA recomienda que si los niveles de TG son mayores de 200 mg/dl, los de colesterol no asociado a HDL deberían ser menores de 130 mg/dl (< 100 mg/dl en pacientes con riesgo elevado). Esto podría lograrse al disminuir aún más los niveles de LDLc o agregar niacina o un fibrato al tratamiento.

El AFF es útil en combinación con una estatina para disminuir los niveles de TG y aumentar los de HDLc en los pacientes con hiperlipidemia mixta e IC o riesgo de IC que logran alcanzar los niveles óptimos de LDLc con la terapia con estatinas. Como monoterapia, puede utilizarse para disminuir los niveles de TG en los pacientes con hipertrigliceridemia, y para reducir los niveles de colesterol total, LDLc, apo B y TG, e incrementar los de HDLc en los pacientes con hiperlipidemia primaria o mixta. La ABT-335 puede administrarse sin tener en cuenta las comidas. Por conveniencia, debería tomarse junto con la estatina.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología