Analizan el Efecto Antihipertensivo de la Amlodipina, Losartán y de las Combinaciones de Ambos Fármacos

• AUTOR : Park C, Youn H, Cho S y colaboradores
• TTIULO ORIGINAL : Evaluation of the Dose-Response Relationship of Amlodipine and Losartan combination in Patients With Essential Hypertension: An 8-Week, Randomized, Double-Blind, Factorial, Phase II, Multicenter Study
• CITA : American Journal of Cardiovascular Drugs 12(1):35-47, 2012
• MICRO : En los enfermos con hipertensión esencial, las combinaciones de amlodipina más losartán (5/50 mg), amlodipina más losartán (5/100 mg) y amlodipina más losartán (10/50 mg, respectivamente) son superiores en eficacia antihipertensiva a las respectivas monoterapias.

Introducción

El aumento de la mortalidad por enfermedad cardíaca isquémica y accidente cerebrovascular se observa, incluso, en los sujetos con cifras de presión arterial, consideradas previamente normales. Por este motivo, el Joint National Committee 7 (JNC 7) agregó la categoría de prehipertensión a la clasificación e hizo hincapié en el control de la presión arterial mediante la combinación de los estadios 2 y 3 en un mismo grupo, en términos terapéuticos. Las recomendaciones también establecen que, en los pacientes con enfermedad renal crónica o diabetes, la presión arterial debería mantenerse < 130/80 mm Hg. En este sentido, la National Kidney Foundation sugiere la utilización de más de un agente antihipertensivo. Aun así, en un porcentaje considerable de enfermos, por diversos motivos -entre los que cabe destacar la ausencia de síntomas, los obstáculos económicos y la falta de énfasis en la necesidad del tratamiento por parte del profesional-, la hipertensión arterial no se controla adecuadamente. Además, la mayoría de los fármacos antihipertensivos se asocia con efectos adversos, especialmente cuando se los utiliza en dosis elevadas, una situación que complica, incluso más, la adhesión a la terapia. En este contexto, la utilización de combinaciones farmacológicas con dosis fijas simplifica el tratamiento y aumenta la posibilidad de cumplimiento y, por ende, de éxito terapéutico como consecuencia de los efectos complementarios de las sustancias.

El besilato de amlodipina es un bloqueante de los canales de calcio (BCC) de tercera generación; además del efecto vasodilatador, se asocia con aumento del índice de filtración glomerular y con acción diurética mediante la dilatación de las arteriolas renales aferentes. El camsilato de amlodipina es un nuevo preparado con propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas equivalentes, pero más estable. Además, por su larga vida media, este último fármaco se asocia con menos efectos adversos, tales como hipotensión ortostática y taquicardia, habituales con los BCC clásicos.

Un efecto adverso habitual de los BCC es el edema capilar, por lo general de los tobillos, que no responde al tratamiento con diuréticos. En este sentido, las combinaciones de BCC más inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina [IECA]) parecen ser especialmente útiles. Empero, los IECA modifican el metabolismo de la quinina y muy frecuentemente se asocian con tos seca. Más aún, se han referido casos de síncope luego de la primera administración.

El losartán es un antagonista selectivo y competitivo de los receptores de la angiotensina II que se utiliza con mucha frecuencia en combinación con otros agentes antihipertensivos; en los pacientes con enfermedad renal y diabetes representa una opción de primera línea por su fuerte acción vasodilatadora. Por su parte, numerosos trabajos demostraron el efecto protector renal en los sujetos con diabetes tipo 2 y nefropatía. Es posible que la combinación de camsilato de amlodipina más losartán se asocie con efectos antihipertensivos más importantes y con un mejor perfil de seguridad. En la presente investigación, los autores determinaron la dosis óptima de cada uno de estos fármacos en el contexto del tratamiento combinado, en pacientes con hipertensión esencial.

Pacientes y métodos

La investigación de 8 semanas tuvo un diseño aleatorizado, a doble ciego y en fase II. Se llevó a cabo en 14 centros de Corea en 2007 y abarcó adultos de 18 a 75 años con hipertensión esencial. Se excluyeron los enfermos con presión arterial sistólica (PAS) ≥ 200 mm Hg, los pacientes medicados durante más de 3 meses con otros agentes que pueden modificar la presión arterial o que presentan interacciones farmacológicas con la amlodipina y losartán y los sujetos con diabetes, enfermedad cardíaca grave y trastornos hepáticos y renales, entre otros criterios de exclusión.

Durante las primeras 4 semanas del estudio, los participantes interrumpieron los tratamientos previos y recibieron placebo; los sujetos que presentaron, al final de esta fase, presión arterial diastólica (PAD) ≥ 95 mm Hg y < 115 mm Hg fueron asignados a uno de 8 grupos de tratamiento durante 8 semanas, sin ajuste de la dosis: camsilato de amlodipina (CA) 5 mg, CA 10 mg, losartán (L) 50 mg, L 100 mg, CA/L 5/50 mg, CA/L 5/100, CA/L 10/50 mg o CA/L 10/100 mg, respectivamente, una vez por día. Los pacientes con un nivel de adhesión < 80% no se incluyeron en los análisis por protocolo.

El parámetro primario de evaluación fue la superioridad estricta de las terapias combinadas respecto de cada una de las monoterapias, en términos de la reducción de la PAD luego de 8 semanas de tratamiento. Las modificaciones en la PAS y los índices de respuesta (porcentaje de enfermos que alcanzó cifras de PAS < 140 mm Hg o de PAD < 90 mm Hg o una reducción, respecto de los valores basales, > 20 y > 10 mm Hg, respectivamente, a la cuarta y octava semanas) fueron parámetros secundarios de evaluación. Se tuvo en cuenta el perfil de seguridad de cada uno de los esquemas utilizados.

El análisis de eficacia se realizó en la población con intención de tratar (PIT). Las diferencias entre los grupos se evaluaron con pruebas ANOVA, de Kruskall-Wallis, de chi al cuadrado o de Fisher.

Resultados

Un total de 320 enfermos recibieron la medicación; 293 de ellos completaron el estudio, sin diferencias significativas entre los grupos en los índices de interrupción prematura. Las características demográficas y clínicas fueron similares en todos los grupos. La edad promedio estuvo entre 50 y 55.5 años; el porcentaje de hombres y mujeres fue similar en todos los grupos de terapia. No se registraron diferencias basales importantes entre los grupos en la PAS y PAD.

Todos los esquemas se asociaron con disminuciones significativas de la PAD y PAS, respecto de los valores de inicio, después de 4 y 8 semanas de tratamiento (p < 0.0001 en todos los casos). Sin embargo, el descenso promedio de la PAD fue sustancialmente mayor en los grupos asignados a terapia combinada, en todas las comparaciones especificadas de antemano respecto de las monoterapias respectivas a la octava semana (parámetro primario de evaluación), con excepción de CA/L 10/100 mg en comparación con amlodipina 10 mg.

La disminución promedio de la PAS fue considerablemente más importante en los enfermos que recibieron CA/L 5/50 mg y 5/100 mg respecto de las monoterapias; asimismo, se comprobó un mayor efecto antihipertensivo en los pacientes tratados con CA/L 10/50 mg respecto de los sujetos asignados a 50 mg de losartán (p < 0.0001) o con CA/L 10/100 mg, en comparación con el grupo de losartán 100 mg (p = 0.0037). En cambio, no se registraron diferencias significativas entre los grupos de CA/L 10/50 mg y amlodipina 10 mg (p = 0.0833) y entre CA/L 10/100 mg y amlodipina 10 mg (p = 0.4331). Los resultados en la PPP fueron similares a los obtenidos en la PIT, con excepción de la comparación entre CA/L 5/100 mg y losartán 100 mg.

Al estimar la superioridad global se comprobaron reducciones significativamente mayores en la PAD (p < 0.001) y en la PAS (p = 0.004) en los grupos de terapia combinada. Las mismas diferencias se encontraron al evaluar la superioridad importante y la superioridad débil, a favor de las terapias combinadas respecto de las monoterapias (p < 0.001 para todas las combinaciones de CA/L 50 mg respecto de amlodipina; p < 0.05 para todas las combinaciones de CA/L 100 mg respecto de amlodipina; p < 0.001 para CA 5 mg en combinación con todas las dosis de losartán respecto de losartán como monoterapia y p < 0.001 para CA 10 mg y todas las dosis de losartán, en comparación con la terapia aislada con losartán). Ninguna combinación fue estadísticamente superior a otra terapia combinada en términos de la reducción de la PAS; al analizar la PAD, solo se encontraron diferencias significativas entre CA/L 10/50 mg y CA/L 5/50 mg a favor de la primera de ellas (p < 0.01).

Las reducciones globales de la PAD a la cuarta semana de tratamiento en los grupos de terapia combinada (pruebas de superioridad global) fueron significativamente mayores respecto de las observadas con las monoterapias. En las comparaciones de superioridad estricta, no se observaron diferencias significativas en la reducción de la PAD a la cuarta semana entre los grupos de CA/L 5/100 mg respecto de CA/L 5/50 mg o entre CA/L 10/100 mg, respecto de CA/L 10/50 mg. En cambio, se comprobaron diferencias sustanciales entre CA/L 10/50 mg, respecto de CA/L 5/50 mg y entre CA/L 10/100 mg respecto de CA/L 5/100 mg.

Las reducciones globales de la PAS a la cuarta semana en los grupos de terapia combinada (prueba de superioridad global) fueron significativamente mayores a las que se produjeron con las monoterapias. En la prueba de superioridad estricta, los tratamientos combinados fueron más eficaces que los fármacos utilizados en forma aislada.

Los índices globales de respuesta a la cuarta y octava semanas con las terapias combinadas fueron de 98.2% y 94.5%, respectivamente, sustancialmente más altos que los observados con los tratamientos con cada una de las sustancias (77.1% a la cuarta semana y 74.5% a la octava semana; p< 0.0001 en ambos momentos de evaluación). En los análisis de superioridad estricta, se comprobaron índices significativamente más altos de respuesta en los dos puntos, en los sujetos asignados a terapia combinada (CA/L 5/50 mg; CA/L 5/100 mg, CA/L 10/50 mg y CA/L 10/100 mg respecto de las monoterapias con losartán, aunque no en comparación con las terapias aisladas con amlodipina. El índice de respuesta a la octava semana fue de 100% en los pacientes tratados con CA/L 10 /50 mg, significativamente más alto que el que se registró en los enfermos asignados a CA/L 5/50 mg (86.8%; p = 0.020). Ninguna otra comparación entre las combinaciones farmacológicas fue estadísticamente significativa.

El perfil de seguridad fue similar en los 4 grupos de tratamiento. Sesenta y siete enfermos presentaron 87 efectos adversos, 35 de los cuales se consideraron relacionados con el tratamiento. En la mayoría de los casos, las manifestaciones secundarias fueron de intensidad leve a moderada; los efectos más frecuentes incluyeron mareos, cefalea, malestar torácico y esofagitis por reflujo. Se produjeron 6 efectos adversos graves: 3 en los enfermos asignados a amlodipina 5 mg, 1 en un paciente tratado con amlodipina 10 mg y dos entre los sujetos que recibieron losartán en dosis de 50 mg. Sin embargo, ninguno de ellos se consideró relacionado con el tratamiento.

Discusión

El estudio demuestra, por primera vez, la superioridad clínica de las combinaciones con dosis fijas de CA/L, respecto de las monoterapias correspondientes, en pacientes con hipertensión esencial. A las 4 y 8 semanas de terapia, la eficacia antihipertensiva de la mayoría de las combinaciones de AC/L fue significativamente superior en comparación con las monoterapias. Igualmente, los índices de respuesta fueron más altos entre los enfermos asignados a la terapia combinada aunque en las pruebas de superioridad estricta, las combinaciones superaron a la monoterapia con losartán, pero no a la monoterapia con amlodipina. Los hallazgos confirman los resultados observados con anterioridad en cuanto a la superioridad de la terapia antihipertensiva combinada respecto de las monoterapias, en los pacientes con hipertensión esencial en estadios 1 y 2. Sin embargo, en dichas investigaciones solo se incluyó un espectro limitado de dosis. En cambio, en el presente trabajo, se compararon 4 combinaciones de dosis fijas con las correspondientes monoterapias y se confirmó en forma estricta la superioridad de las combinaciones de CA/L sobre la mayoría de las monoterapias, con excepción de CA/L 10/100 mg respecto de amlodipina 10 mg.

Si bien todos los tratamientos se asociaron con reducciones significativas de la PAS y de la PAD a la cuarta y octava semanas, y aunque las diferencias fueron sustanciales en las pruebas de superioridad estricta, los cambios promedio en los pacientes asignados a amlodipina superaron o se aproximaron a los umbrales de respuesta (reducción > 20 mm Hg en la PAS y > 10 mm Hg en la PAD, respecto de los valores basales), en tanto que las modificaciones asociadas con la monoterapia con losartán fueron menos importantes. Por el contrario, los estudios previos mostraron una eficacia similar entre ambos fármacos, en términos de la reducción de la presión arterial; empero, el perfil de seguridad del losartán fue más favorable. Probablemente, las diferencias entre los estudios obedezcan a factores culturales asociados con la ingesta de sal. De hecho, cabe la posibilidad de que la amlodipina sea más eficaz que el losartán en ciertas poblaciones, por ejemplo en Corea, caracterizadas por el consumo elevado de sal.

Las combinaciones de dosis fijas se asocian con mejor adhesión y con mayor posibilidad de éxito por los efectos sinérgicos. En el presente estudio, al igual que en trabajos anteriores, la frecuencia de efectos adversos fue mayor en los enfermos que recibieron las dosis más altas de cada uno de los fármacos.

Conclusiones

Las combinaciones de CA/L 5/50 mg, CA/L 5/100 mg y CA/L 10/50 mg son superiores en eficacia antihipertensiva respecto de las respectivas monoterapias. Los resultados sugieren que las combinaciones de dichos fármacos, en dosis fijas, representan excelentes opciones de tratamiento para la hipertensión esencial. En general, el perfil de tolerabilidad es muy bueno.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología