La Dosis de 105 mg de Ácido Fenofíbrico es Bioequivalente a la Dosis de 145 mg de Fenofibrato

• AUTOR : Godfrey A, Digiacinto J, Davis M
• TITULO ORIGINAL : Single-Dose Bioequivalence of 105-mg Fenofibric Acid Tablets Versus 145-mg Fenofibrate Tablets Under Fasting and Fed Conditions: A Report of Two Phase I, Open-Label, Single-Dose, Randomized, Crossover Clinical Trials
• CITA : Clinical Therapeutics 33(6):766-775, Jun 2011
• MICRO : Los parámetros farmacocinéticos de una dosis de 105 mg de ácido fenofíbrico y una de 145 mg de fenofibrato, tomados en ayunas o luego de una comida estándar, parecen ser bioequivalentes según los criterios de la US Food and Drug Administration.

Introducción

El fenofibrato es una prodroga que es hidrolizada a ácido fenofíbrico, la forma activa. No se detecta en plasma fenofibrato inalterado. Se ha reportado que la administración con las comidas afecta la tasa y la magnitud de la absorción de ácido fenofíbrico. En su forma comercializada originalmente, el fenofibrato es insoluble y se recomienda administrarlo con las comidas. La fórmula de nanocristales comercializada actualmente puede ser ingerida con las comidas o no, como terapia complementaria a la dieta para reducir los niveles elevados de LDLc, colesterol total, triglicéridos y apolipoproteína B, y aumentar los de HDLc de pacientes adultos con hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta. El ácido fenofíbrico fue elaborado como una alternativa al fenofibrato para la administración oral.

Aquí se reportan los resultados de 2 estudios clínicos de bioequivalencia, con cruzamiento, realizado en voluntarios sanos y diseñado para evaluar si se satisfacen los criterios para asumir la bioequivalencia, definidos según la US Food and Drug Administration (FDA), en condiciones de ayuno o saciedad, de 105 mg de ácido fenofíbrico en comparación con 145 mg de fenofibrato.

Participantes y métodos

Todos los voluntarios eran sanos, no obesos, no fumadores y tenían entre 18 y 45 años. Los criterios de exclusión claves incluyeron: uso de inhibidores o inductores conocidos del sistema enzimático citocromo P450 o inhibidores de la glucoproteína P, estar bajo una dieta especial, tener dificultad para ayunar o consumir comidas estándar; haber donado sangre o plasma recientemente, y estar embarazada o en período de lactancia. Los voluntarios debieron abstenerse de tomar cualquier fármaco recetado, de venta libre, productos herbales, vitaminas o suplementos en dosis suprafarmacológicas, y pomelo o productos que lo contengan desde 14 días antes del estudio hasta la última muestra de sangre. Se prohibió el consumo de cafeína o xantinas desde las 48 h previas a la administración de la dosis hasta el final del estudio. Se excluyó a los voluntarios que hubieran consumido anfetaminas, barbitúricos, benzodiacepinas, cannabinoides, metabolitos de la cocaína, opiáceos, fenciclidina y alcohol.

Cada estudio fue abierto, de dosis única, aleatorizado, con 2 períodos, 2 tratamientos y con cruzamiento. Los voluntarios fueron confinados a la unidad de estudio desde la tarde anterior y hasta al menos 24 h posteriores a la administración de cada dosis en 2 ocasiones.

En el estudio 1 (en ayunas), los voluntarios recibieron una única dosis de 105 mg de ácido fenofíbrico o una de 145 mg de fenofibrato, luego de un ayuno nocturno de al menos 10 h. El tratamiento fue seguido de un período de descanso farmacológico de 7 días, luego del cual los voluntarios recibieron otro tratamiento. El estudio 2 (en saciedad) siguió un esquema similar, pero los voluntarios recibieron la dosis dentro de los 5 min siguientes al consumo completo de un desayuno estándar (según la FDA; 6 onzas (177.44 ml) de jugo de naranja, una magdalena de arándanos, 1 cucharada de margarina, 1 caja individual de cereal de avena tostado y 8 onzas (236.6 ml) de leche 2%; 575 calorías, 55% carbohidratos, 9% proteínas y 36% grasas).

Se tomaron muestras de sangre seriadas a los tiempos 0 (predosis) y 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16 y 24 h durante el período central de estudio. Los participantes regresaron para continuar la serie de extracciones a las 36, 48 y 72 h luego de la dosis. Se midieron las concentraciones plasmáticas de ácido fenofíbrico. Los valores por debajo del límite de cuantificación se consideraron como 0.

Se realizaron ANOVA de las ABC0-t, el ABC0-inf. y Cmáx. El modelo incluyó la secuencia, el tratamiento (fórmula) y el período como efectos fijos y, como efecto aleatorio, a los sujetos anidados en la secuencia. Esta se evaluó con sujetos anidados en la secuencia como error, con un nivel de significancia de 10%. Los otros efectos se evaluaron con el error residual.

El criterio para asumir bioequivalencia entre los productos fue un intervalo de confianza (IC) de 90%, entre 80% y 125%, para el cociente entre ácido fenofíbrico y fenofibrato de las ABC0-t, el ABC0-inf. y Cmáx, que representa un máximo de 20% de diferencia entre tratamientos.

Se registró la frecuencia, tipo y gravedad de los efectos adversos (EA).

Resultados

De los 108 voluntarios, 96 completaron el estudio. Cinco lo dejaron por EA en los análisis de laboratorio (n = 3 por aumento de los niveles de creatínquinasa (CK), n = 1 por aumento en la aspartato transaminasa y CK, n = 1 por aumento en el conteo de glóbulos blancos). Un voluntario lo abandonó por un EA (exantema por estreptococos), otro por niveles elevados de gonadotrofina coriónica beta y 4 por otras razones.

En los análisis estadísticos se utilizaron los datos de 49 voluntarios del estudio 1 (en ayunas) y 47 del estudio 2 (en saciedad). No se encontraron diferencias significativas entre el ácido fenofíbrico y el fenofibrato en el ABC0-t y el ABC0-inf. en ningún estudio. En el estudio 1 (en ayunas), la Cmáx del ácido fenofíbrico fue 12.3 µg/ml comparada con 10.9 µg/ml para el fenofibrato. El perfil temporal de la concentración fue similar para ambos productos. En el estudio 2 (en saciedad) la Cmáx del ácido fenofíbrico fue 8.5 µg/ml, y la del fenofibrato fue 9.5 µg/ml.

En el estudio 1 (en ayuno), el ANOVA detectó diferencias significativas (con un nivel de 5%) entre los medicamentos en las Cmáx, ABC0-t o ABC0-inf., las Cmáx, ABC0-t o ABC0-inf. transformadas por el ln y CL/F. En los parámetros Cmáx, ABC0-t y ABC0-inf. de los datos transformados por el ln, los IC de 90% de los cocientes entre las medias geométricas de ácido fenofíbrico y fenofibrato se encontraron dentro de los límites de 80% y 125%.

En el estudio 2 (en saciedad), el ANOVA detectó diferencias significativas entre los fármacos en las Cmáx, ABC0-t, ABC0-inf. y CL/F, t1/2, y en las Cmáx, ABC0-t y ABC0-inf. transformadas por el ln. No se encontraron diferencias entre los períodos excepto con las ABC0-t y ABC0-inf.transformadas por el ln y el CL/F. Se encontraron diferencias significativas para el factor secuencia en los parámetros ABC0-t, ABC0-inf., CL/F, t1/2, ke y ABC0-t, ABC0-inf.transformadas por el ln. La potencia para todos los parámetros farmacocinéticos fue mayor del 80%. En los parámetros Cmáx, ABC0-t y ABC0-inf. de los datos transformados por el ln, los IC de 90% del cociente entre la media geométrica del ácido fenofíbrico y la del fenofibrato se encontró dentro de los límites de 80% y 125%. Sin importar la condición de dosificación (en ayunas o luego de alimentarse), los comprimidos de ácido fenofíbrico se encontraron dentro de los criterios predeterminados por la FDA para asumir la bioequivalencia con el fármaco de referencia en esta población sana.

En el estudio 1 (en ayunas), 14 voluntarios (26%) experimentaron un total de 29 EA: 10 fueron reportados por 6 voluntarios luego de la administración de ácido fenofíbrico y 19 fueron reportados por 8 voluntarios luego de la administración de fenofibrato. El EA más común fue la cefalea, que tuvo lugar en al menos 1 ocasión en 9 voluntarios (17%). Todos los EA fueron leves o moderados. Se reportó un EA grave (embarazo, descubierto antes del período 2, que resultó en aborto espontáneo). No hubo defunciones.

En el estudio 2 (en saciedad), 12 participantes (22%) sufrieron un total de 19 EA: 9 fueron reportados por 7 de 51 voluntarios (14%) luego de tomar ácido fenofíbrico y 10 fueron reportados por 5 de 50 voluntarios (10%) luego de tomar fenofibrato. El EA más común fue la elevación de los niveles de CK (4 voluntarios, 7%). Los EA más comunes que no fueron alteraciones de los estudios de laboratorio fueron los mareos y las cefaleas. Todos los EA fueron leves o moderados. No se comprobaron EA graves ni defunciones.

El ácido fenofíbrico, administrado de manera directa o como fenofibrato, no mostró efectos en los parámetros vitales.

Discusión

El perfil de concentración promedio en plasma en el tiempo para el ácido fenofíbrico y el fenofibrato apoyan la hipótesis de que 105 mg de ácido fenofíbrico resultan bioequivalentes, sin tener en cuenta si la ingesta se produce luego de un desayuno estándar o en ayunas, a la fórmula de nanocristales comercializada actualmente de 145 mg de fenofibrato. No se encontraron diferencias estadísticas entre la tasa y la magnitud de la absorción del ácido fenofíbrico como tal o como fenofibrato. Además, los IC de 90% del cociente de las medias geométricas de ácido fenofíbrico y de fenofibrato se ubicaron dentro de los límites de 80% y 125% para los parámetros farmacológicos Cmáx, ABC0-t y ABC0-inf. de los datos transformados por el ln, tanto en estado de ayuno como de saciedad. Por lo tanto, los hallazgos farmacocinéticos se encontraron dentro de los criterios regulatorios predeterminados por la FDA para asumir la bioequivalencia en esta población sana y bajo las condiciones del estudio.

Todos los EA fueron de intensidad leve a moderada, y no se reportaron EA graves o defunciones. Ninguna de las anormalidades en las pruebas por laboratorio de los pacientes que fueron retirados del estudio fue considerada como relacionada con las características del estudio. Sin embargo, los autores destacan que los aumentos en los niveles de CK no son poco comunes en voluntarios jóvenes y sanos luego de realizar ejercicio. Cuando se les preguntó, los voluntarios con aumentos en los niveles de CK refirieron haber participado en actividades de esfuerzo físico poco antes del comienzo del estudio.

Conclusiones

Como con la mayoría de los estudios de bioequivalencia y farmacocinéticos, esta evaluación estuvo limitada por su corta duración y su diseño abierto y de dosis única. Los voluntarios fueron jóvenes y sanos, y pueden no reflejar la población general que recibe estos fármacos en condiciones reales. Las dietas altas en grasas podrían afectar potencialmente las ABC y Cmáx de los fármacos evaluados. Aunque se encontró el criterio para asumir la bioequivalencia entre ambas drogas, las Cmáx y ABC absolutas podrían modificarse según varíen ciertos parámetros, como la dieta, el estado de salud y la edad.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología