Demuestran Diferencias Estereoselectivas en la Biodisponibilidad del Tramadol

• AUTOR : Godoy A, Moraes N, Lanchote V y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Simultaneous Analysis of Tramadol, O-Desmethyltramadol, and N-Desmethyltramadol Enantiomers in Rat Plasma by High-Performance Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry: Application to Pharmacokinetics
• CITA : Chirality 23(4):287-293, 2011
• MICRO : La aplicación de técnicas de cromatografía líquida y espectroscopia de masas permite reconocer la existencia de selectividad en la disposición farmacocinética de los enantiómeros del tramadol, con predominio de la disponibilidad de 1R,2R-tramadol por sobre el isómero 1S,2S-tramadol.

Introducción

El tramadol es un analgésico opiáceo de acción central con dos centros quirales, por lo cual se generan cuatro estereoisómeros. El producto se administra como una mezcla racémica de dos enantiómeros: 1R,2R-tramadol o (+)-trans-tramadol (+TT) y 1S,2S-tramadol o (-)-trans-tramadol (-TT). El trans-tramadol se considera un fármaco eficaz para la analgesia en el contexto de los traumatismos, los cólicos biliares y renales y para el enfoque del dolor crónico, con especial hincapié en el dolor neuropático.

Las principales vías metabólicas del cis-tramadol en los seres humanos consisten en la O-desmetilación mediada por la isoenzima CYP2D6, con formación del metabolito M1, por un lado, y la N-desmetilación por las isoenzimas CYP2B6 y CYP3A4, con generación del metabolito M2, por el otro.

Tanto el +TT como el -TT contribuyen al efecto analgésico del tramadol, si bien sólo el +TT y su metabolito M1 son agonistas del receptor µ. Por otra parte, el +TT y el -TT son inhibidores respectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina. A diferencia de lo descrito para otros opioides, los efectos analgésicos del tramadol sólo son parcialmente revertidos por la naloxona, por lo cual se presume la existencia de mecanismos sinérgicos y complementarios de origen opioide y monoaminérgico en relación con la eficacia y la tolerabilidad de la mezcla racémica.

El trans-tramadol se absorbe rápidamente y alcanza su concentración plasmática máxima en 0.6 hora en modelos de experimentación. La vida media de eliminación se estima en 1.7 a 1.9 hora para el trans-tramadol y en 2.5 a 3.8 horas para los enantiómeros del metabolito M1. Se advierte que la depuración renal total del -TT fue más elevada que la descrita para el +TT en roedores tratados con mezclas racémicas. Asimismo, se reconoció que la distribución del trans-tramadol y del metabolito M1 en el sistema nervioso central parece enantioselectiva.

Se dispone de diversos métodos de cromatografía líquida de alta resolución para el análisis de la farmacocinética del trans-tramadol; la mayor parte de estas estrategias es enantioselectiva, pero sólo se han aplicado para la evaluación específica en escasas ocasiones. Se presentan los resultados de un análisis simultáneo de los enantiómeros del trans-tramadol y los metabolitos M1 y M2 mediante espectroscopia de masas en un modelo experimental con roedores.

Materiales y métodos

Se elaboraron soluciones en metanol de formas racémicas de trans-tramadol (1 mg/ml), trans-M1 (500 µg/ml) y trans-M2 (50 µg/ml), se crearon soluciones estandarizadas de distintas concentraciones y se optó por una dilución de verapamilo como control interno. El modelo de cromatografía líquida de alta resolución se completó con una fase móvil de hexano y etanol en una proporción de 95.5 a 4.5 (volumen/volumen) en un suplemento de dietilamina al 0.1%. Se aplicó un sistema de detección por espectroscopia de masa con interfase de electroaerosol en un voltaje fijo de 3.0 kV. Con el fin de optimizar la sensibilidad del método se adicionó un modificador que facilitó la ionización de los compuestos.

Se indicó una dosis única de 20 mg/kg de trans-tramadol por vía oral a ejemplares macho de ratas Wistar. Se obtuvieron muestras seriadas de sangre heparinizada a los 5, 15, 30 y 45 minutos, así como a la hora, 1.5 hora, 2, 4, 6, 8, 10 y 12 horas posteriores a la administración del fármaco. Setenta y dos muestras se emplearon con el objetivo del trazado de curvas de concentración de cada enantiómero en función del tiempo.

Resultados y discusión

De acuerdo con los expertos, la mejor resolución en términos de la cromatografía para los tres productos se logró en un modelo de fase normal, con la mezcla de hexano-etanol y dietilamina. El agregado de acetato de amonio al efluente cromatográfico antes de la introducción del electroaerosol permitió mejorar la intensidad iónica. La prueba llevada a cabo antes de la validación del método analítico demostró la ausencia de racemización. El efecto matricial se evaluó por medio de la comparación directa de las áreas máximas de los enantiómeros de trans-tramadol, trans-M1 y trans-M2 y el estándar interno incorporado en la fase móvil. En función de estos datos, los autores señalan que el efecto matricial para todos los isómeros fue prácticamente nulo.

Por otra parte, se lograron tasas de recuperación del 80% a 90% del trans-tramadol, de forma independiente de su concentración. Para los enantiómeros de los metabolitos, este índice superó el 80% en el marco de un pH básico. Los límites de cuantificación para las formas trans de tramadol, M1 y M2 se establecieron en 0.5, 0.5 y 0.1 ng/ml de plasma, en ese orden. Se destaca que el método aplicado permitió lograr el umbral más bajo de cuantificación para el trans-M2 en comparación con otras técnicas de detección por fluorescencia.

La evaluación de la precisión y la certeza se asoció con coeficientes de variación inferiores al 15%. Del mismo modo, se comprobó la estabilidad del procedimiento después de 3 días de ciclos de congelamiento y descongelado, con desvíos menores al 15%. Esta técnica validada permitió identificar la presencia de enantioselectividad en la farmacocinética del trans-tramadol, dado que la concentración plasmática de +TT fue aproximadamente 4 veces mayor que la observada para -TT. Las respectivas áreas bajo la curva se estimaron en 587.9 y 141.5 ng.h/ml. Estos resultados coinciden con los datos previos acerca de la mayor biodisponibilidad del isómero +TT en comparación con la forma molecular -TT. En ensayos anteriores se habían comprobado datos similares en el contexto de la administración por vía intravenosa e intraperitoneal de trans-tramadol, por lo cual la degradación mediante O-desmetilación no permite explicar la eliminación preferencial del -TT.

Se destaca que, en modelos con voluntarios sanos, se ha señalado que el metabolito principal de fase II del trans-tramadol racémico es el glucurónido de M1, cuya excreción es enantioselectiva con predominio de la forma (-) M1. Esta diferencia podría explicar las características farmacocinéticas de la eliminación preferencial de este enantiómero.

Conclusión

Los investigadores aseguran que los límites de confiabilidad de este método para el análisis de los enantiómeros de las formas trans de tramadol y sus metabolitos M1 y M2 en un modelo con animales permite su aplicación para el estudio de la enantioselectividad en la farmacocinética de una única dosis de trans-tramadol. En este sentido, se concluye en la existencia de selectividad en la disposición farmacocinética de los enantiómeros, con un cociente entre el +TT y el -TT de 4.16 para la molécula original.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología