Comparan la Eficacia y la Seguridad del Ibandronato Administrado Diariamente o una Vez por Mes

• AUTOR : Miller P, McClung M, Cooper C y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Monthly Oral Ibandronate Therapy in Postmenopausal Osteoporosis: 1-Year Results from the MOBILE Study
• CITA : Journal of Bone and Mineral Research 20(8):1315-1322, Ago 2005
• MICRO : Los esquemas de tratamiento con ibandronato una vez por mes son al menos igual de eficaces que la terapia diaria por vía oral; además, se asocian con un excelente perfil de tolerancia.

Introducción

La osteoporosis (OP) y las fracturas asociadas se asocian con consecuencias muy adversas para el enfermo y para los sistemas de salud. Según los resultados de un estudio previo, una de cada 3 mujeres sufrirá algún tipo de fractura por OP a lo largo de su vida. Los bisfosfonatos con nitrógeno que se usan por vía oral representan la primera opción de tratamiento para la OP posmenopáusica; sin embargo, es necesario que el tratamiento persista por períodos prolongados para que los beneficios sean óptimos y sostenidos. Aún así, diferentes investigaciones mostraron que la adhesión a la terapia con bisfosfonatos, incluso con aquellos que se utilizan en forma semanal, no es la adecuada, un fenómeno que sin duda compromete la eficacia. En este contexto, varios trabajos en pacientes con otras enfermedades crónicas sugirieron que los esquemas que permiten la ingesta de la medicación a intervalos más prolongados mejoran el cumplimiento del tratamiento. Para la OP, sin embargo, este fenómeno no ha sido demostrado en forma específica. El ibandronato, señalan los autores, es un bisfosfonato con nitrógeno que, por su elevada eficacia y por su perfil favorable de tolerabilidad, puede administrarse más espaciadamente. De hecho, un estudio reciente refirió que el tratamiento con ibandronato por vía oral diariamente o en forma intermitente (intervalo > 2 meses) se asocia con una reducción significativa del riesgo de fracturas vertebrales a los 3 años, del 52% y del 50%, respectivamente. Además, el fármaco es muy bien tolerado.

El Monthly Oral iBandronate In LadiEs (MOBILE) es un estudio multicéntrico, de fase III, de no inferioridad y de 2 años de duración destinado a comparar la eficacia y la seguridad del ibandronato administrado una vez por mes y una vez por día. En la presente ocasión, los autores comunican los hallazgos observados al primer año.

Pacientes y métodos

El estudio abarcó mujeres posmenopáusicas con capacidad de deambular de 55 a 80 años y con menopausia de al menos 5 años de duración. Las pacientes debían presentar OP: T-score de la densidad mineral ósea (DMO) en la columna lumbar (L2 a L4) < -2.5 a ≥ 5.0 en la absorciometría de rayos X de energía dual (DXA). Las participantes no debían referir síntomas dispépticos, no debían tener antecedentes de enfermedad péptica ulcerosa y no debían ingerir fármacos potencialmente asociadas con irritación de la mucosa gastrointestinal. Tampoco se incluyeron las mujeres con enfermedades o tratamientos que pueden modificar el metabolismo óseo ni las pacientes que habían recibido bisfosfonatos por vía oral o intravenosa o fluoruros en los 12 meses anteriores o durante más de 2 años en total. Se excluyeron las enfermas con insuficiencia renal (creatinina > 2.4 mg/dl) y las mujeres que presentaban contraindicaciones para la administración de calcio o de vitamina D.

El estudio MOBILE, señalan los autores, tuvo una duración de 2 años y un diseño aleatorizado, a doble ciego, de grupos paralelos y de fase III. Se llevó a cabo en 65 centros de los Estados Unidos, Canadá, Europa, Australia, Sudáfrica, Méjico y Brasil. El principal objetivo fue demostrar la no inferioridad del ibandronato mensual respecto del ibandronato oral.

Las participantes fueron aleatoriamente asignadas a uno de cuatro esquemas de tratamiento durante 2 años: 2.5 mg de ibandronato por vía oral (I2.5), 50 mg/50 mg en dosis únicas y en días consecutivos una vez por mes (I50/50), 100 mg por mes (I100) o 150 mg una vez por mes (I150). Las mujeres también recibieron placebo con los mismos esquemas. La medicación debía ingerirse después de un ayuno de 6 horas como mínimo con 240 ml de agua de la canilla; las enfermas debían permanecer en posición de pie y en ayunas durante por lo menos 60 minutos después de ingerir la medicación. Todas las pacientes recibieron 500 mg de calcio por vía oral por día y 400 UI diarias de vitamina D.

El criterio principal de valoración fue el porcentaje de cambio desde el inicio hasta el año en la DMO de la columna lumbar (L2 a L4), valorada por DXA. Las modificaciones en la DMO desde el inicio en el fémur proximal (cadera total, trocánter y cuello femoral) fue uno de los parámetros secundarios de análisis. También se determinó el porcentaje de mujeres en cada grupo de tratamiento que presentó un aumento de la DMO de columna o de cadera total, después de un año de terapia y la proporción de pacientes que logró un incremento de la DMO de columna lumbar ≥ 6% y de la DMO de cadera total ≥ 3%, valores que en estudios previos se asociaron con una reducción significativa de la frecuencia de fracturas vertebrales y no vertebrales. Al inicio y a los 3, 6 y 12 meses se valoró la concentración del telopéptido C (sCTX); las muestras de sangre de tomaron al menos 3 semanas después de la última dosis. Se tuvieron en cuenta los efectos adversos en general y las manifestaciones secundarias gastrointestinales en particular. En el proceso de aleatorización y con el objetivo de que la distribución de las enfermas en los dos grupos según la DMO fuese similar se tuvieron en cuenta el centro y la DMO basal de la columna: T-score < -2.5 a ≥ -3.0; < -3.0 a ≥ -3.5; < -3.5 a ≥ -5.0.

Los análisis primarios de eficacia se realizaron en la población por protocolo (PPP), la metodología más apropiada para los estudios de no inferioridad, señalan los expertos. En la PPP se excluyeron las pacientes que no recibieron medicación, las enfermas con una DMO lumbar > -2.5, las mujeres que no cumplieron correctamente la terapia (ingesta de al menos el 75% de la medicación) y las participantes en quienes no se pudo confirmar el estado posmenopáusico o que presentaban algún criterio de exclusión, no registrado con anterioridad. Sin embargo, todas las variables de eficacia también se valoraron en la población con intención de tratar (PIT). El análisis de seguridad incluyó todas las mujeres que ingirieron al menos una dosis de la medicación asignada.

En la valoración del parámetro primario de eficacia se tuvo en cuenta el porcentaje de cambio en la DMO de la columna lumbar en los esquemas de terapia mensual respecto del tratamiento diario. Diversos trabajos previos estimaron una diferencia mínima del 3.3% entre el grupo placebo y activo después de un año de terapia. En el MOBILE, el margen de tolerancia para la no inferioridad se estableció al 30% de la diferencia mencionada, correspondiente a un cambio del 1% en la DMO de la columna. La no inferioridad se confirmó cuando el límite inferior del intervalo de confianza 97.5% para la diferencia en las medias entre los esquemas de administración mensual y diaria fue ≥ – 1%. Una vez confirmada la no inferioridad se analizó la superioridad de los esquemas mensuales respecto de la administración diaria mediante pruebas ANOVA. Las diferencias en el porcentaje de respuesta entre los grupos se analizaron con pruebas de chi al cuadrado.

Resultados

Un total de 1 609 enfermas fue asignada a uno de los 4 grupos de tratamiento; 1 366 de ellas completaron un año de terapia. Las características basales fueron semejantes en los 4 grupos.

Después de un año de terapia se comprobaron incrementos similares en la DMO de la columna lumbar en todos los grupos: 4.3%, 4.1% y 4.9% en las pacientes de los grupos I50/50, I100 e I150, respectivamente, en comparación con un 3.9% en el grupo que recibió I2.5. Los IC 97.5% para las diferencias entre los grupos en el porcentaje de cambio en la DMO de la columna lumbar fueron de -0.09 a 1.12 en el grupo de I50/50; -0.42 a 0.81 en el grupo de I100 y 0.38 a 1.60 en el grupo de I150. Para cada comparación, el límite inferior del IC 97.5% estuvo por encima del margen establecido de antemano para la no inferioridad, de -1% de manera tal que los esquemas de administración mensual no fueron inferiores al tratamiento diario.

Los análisis estadísticos posteriores revelaron la superioridad del esquema de I150 en comparación con el I2.5 (p = 0.002). En la PIT se observaron cambios similares: 4.2%, 3.9% y 4.8% en las pacientes de los grupos de I50/50, I100 e I150, respectivamente, en comparación con un 3.7% en el grupo I2.5 (no inferioridad de todos los grupos de terapia mensual en relación con la administración diaria; p < 0.0001 para la comparación de I150 respecto de I2.5).

Al evaluar la DMO de cadera se encontraron aumentos semejantes después de un año de tratamiento y resultados similares en la PIT. Al año de terapia, la mayoría de las participantes tuvo un incremento de la DMO de la columna lumbar o de la cadera respecto de los valores basales. En comparación con el tratamiento diario, un número significativamente mayor de pacientes del grupo de I150 presentó aumentos de la DMO lumbar y una cantidad significativamente más importante de pacientes asignadas a I100 o I150 presentó incrementos de la DMO de la cadera. Más enfermas tratadas con I100 e I150 lograron el aumento deseado de la DMO en la columna lumbar (> 6%) y en cadera total (> 3%), respecto del grupo de administración diaria. Un mayor número de pacientes asignadas a los grupos de I100 e I150 presentó un aumento de la DMO de la columna lumbar y de la cadera total por encima de los registros basales, en comparación con las pacientes que recibieron ibandronato diariamente (p ≤ 0.001 para I100 e I150 respecto del grupo I2.5).

Después de 3 meses se comprobaron disminuciones similares en los niveles del sCTX en todos los grupos de terapia; los valores se mantuvieron a lo largo de toda la investigación. Después de un año, la mediana de la concentración del sCTX disminuyó en un 62.8%, en un 66.7% y en un 75.8% en los grupos de I50/50, I100 e I150, respectivamente, en comparación con un 67.3% en el grupo de terapia diaria. En la PIT se observaron los mismos resultados.

La frecuencia de efectos adversos fue similar en todos los grupos de tratamiento; sin embargo, se comprobó un leve aumento de la incidencia de efectos adversos graves en los grupos de terapia mensual, respecto del grupo de tratamiento oral diario. La frecuencia de efectos adversos gastrointestinales, cardíacos e infecciosos fue semejante en todos los grupos de tratamiento. La mayoría de los efectos adversos graves no se consideró relacionada con la medicación; los 6 efectos graves relacionados con el tratamiento se distribuyeron en forma homogénea en todos los grupos.

La incidencia de manifestaciones del tracto gastrointestinal superior fue comparable en todos los grupos al igual que las náuseas – el efecto adverso referido con mayor frecuencia. La incidencia de dichas manifestaciones fue semejante en los grupos de I50/50, I100 e I150. Un porcentaje levemente mayor de mujeres asignadas a los esquemas de terapia mensual refirió síntomas símil gripe (mialgias, náuseas e hipertermia) en el transcurso de los 3 días que siguieron a la administración de la medicación: el 6.6%, 6.8% y 8.3% de las enfermas asignadas a I50/50, I100 e I150 presentó dichas manifestaciones en comparación con un 2.8% en el grupo de terapidiaria. La mayoría de los eventos adversos fue de intensidad leve a moderada, apareció después de la primera administración, fue de corta duración y mejoró espontáneamente; en ningún caso motivaron la interrupción prematura del estudio. La incidencia de fracturas clínicas – consideradas efectos adversos – no difirió entre los grupos.

Discusión

El objetivo del estudio MOBILE fue comparar la eficacia y la seguridad del ibandronato administrado una vez por mes o diariamente, en términos de la prevención de fracturas. En diversos estudios previos, señalan los autores, se realizaron comparaciones similares para demostrar la equivalencia terapéutica de los bisfosfonatos administrados por vía oral en forma semanal o diaria. Los resultados del MOBILE al año indican que la terapia con ibandronato mensual se asocia con aumentos de la DMO de la columna lumbar comparables o superiores respecto de los que se logran con el tratamiento diario. Para todos los esquemas mensuales se confirmó la no inferioridad respecto del tratamiento diario; más aún, la terapia mensual con 150 mg de ibandronato fue superior a la administración diaria de ibandronato. Además del aumento de la DMO lumbar, en los 4 grupos de tratamiento se registraron incrementos de la DMO de cadera (cadera total, cuello femoral y trocánter). Por lo tanto, añaden los especialistas, en las mujeres con OP posmenopáusica, el tratamiento mensual con ibandronato es al menos igual de eficaz que la terapia diaria, en términos de la DMO. Además, en los diversos análisis se comprobó que un porcentaje mayor de mujeres tratadas con 100 o con 150 mg de ibandronato una vez al mes logró los incrementos deseados en la DMO de columna o de cadera al año, en comparación con la terapia con ibandronato por vía oral. Los 4 esquemas de tratamiento se asociaron con reducciones similares del sCTX después de un año.

La administración mensual de ibandronato se toleró bien; el perfil de seguridad fue semejante al que se observó con el ibandronato administrado todos los días. La incidencia de efectos adversos del tracto gastrointestinal fue similar en los 4 grupos al considerar la totalidad de la cohorte como así también las mujeres con antecedente de trastornos gastrointestinales o que recibían antiinflamatorios no esteroides, fenómenos que confirman aún más el excelente perfil de seguridad del ibandronato por vía oral para el tratamiento de la OP posmenopáusica.

La adhesión sostenida a la terapia con bisfosfonatos es imprescindible para garantizar un beneficio clínico sostenido; los estudios previos sugirieron que el cumplimiento del tratamiento con bisfosfonatos por lo general es subóptimo (un fenómeno que puede afectar la evolución) de forma tal que la posibilidad de disponer de un esquema que se administra sólo una vez por mes es sumamente promisoria para aumentar la adhesión y por ende la eficacia del tratamiento, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología