Detallan las Propiedades Farmacocinéticas del Ibandronato y su Repercusión Clínica

• AUTOR : Barrett J, Worth E, Epstein S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Ibandronate: A Clinical Pharmacological and Pharmacokinetic Update
• CITA : Journal of Clinical Pharmacology 44(9):951-965, Sep 2004
• MICRO : La acumulación ósea y su mayor potencia in vivo en relación con otros bisfosfonatos permite la administración eficaz de ibandronato en dosis bajas, con un formato de dosificación intermitente mediante inyecciones intravenosas. Asimismo, sobresalen su bajo potencial de interacciones medicamentosas y su adecuada tolerabilidad renal.

Introducción

Los bisfosfonatos son análogos de los pirofosfatos endógenos, utilizados para optimizar la estabilidad metabólica ósea. Se los considera el tratamiento de elección de la hipercalcemia paraneoplásica y se emplean en la osteoporosis posmenopáusica (OPPM). Sin embargo, los bisfosfonatos se vinculan con alteraciones digestivas cuando se los indica por vía oral, lo que puede provocar un menor cumplimiento terapéutico. En consecuencia, se reconoce la necesidad de una terapia más conveniente.

En este sentido, se destaca que el ibandronato es un bisfosfonato nitrogenado, eficaz para el tratamiento de la hipercalcemia maligna, la OPPM y otras afecciones óseas metabólicas. Su elevada potencia permite la administración de dosis diarias reducidas, con potencial aplicación de dosis más elevadas en intervalos más prolongados. Así, en modelos preclínicos con animales de experimentación, se ha demostrado que el ibandronato evita la disminución de la masa ósea dependiente de los estrógenos y mantiene la fortaleza y la arquitectura del hueso. Además, en estudios clínicos se verificó que el uso diario, semanal o intermitente de este fármaco inhibe de modo eficaz la resorción ósea e incrementa la densidad mineral ósea (DMO) en mujeres posmenopáusicas. Por otra parte, el ibandronato puede administrarse también como una inyección intravenosa simple cada 3 meses, con efectos significativos sobre la DMO.

En el presente análisis, los autores destacan los conceptos actuales acerca de las propiedades farmacocinéticas del ibandronato y sus repercusiones sobre la eficacia, la tolerabilidad y el esquema de administración.

Mecanismo de acción

La estructura molecular de los bisfosfonatos brinda la estabilidad necesaria para la administración por vía oral, al impedir la degradación enzimática o por acción ácida. Sin embargo, la afinidad por el componente mineral óseo y el efecto antagonista de la absorción están dados por las cadenas laterales. Las modificaciones bioquímicas en estas cadenas han incrementado la potencia de los bisfosfonatos en relación con las moléculas más antiguas. En el caso del ibandronato, una de las cadenas laterales contiene un grupo hidroxilo y la restante cadena incluye un grupo de nitrógeno terciario. Este fármaco es un inhibidor de la resorción ósea dependiente de la dosis y resulta más potente que el risedronato, el alendronato, el pamidronato y el clodronato.

Los bisfosfonatos se asocian con la inhibición de la resorción ósea mediada por los osteoclastos. Las moléculas nitrogenadas, como el ibandronato, impiden la actividad de la farnesil difosfato sintasa, mientras que los bisfosfonatos no nitrogenados son incorporado en análogos insolubles del adenosín trifosfato, con inhibición del metabolismo energético celular.

Farmacocinética

Como se describe para la mayor parte de los bisfosfonatos, el ibandronato se absorbe en forma escasa después de la administración por vía oral, con una biodisponibilidad del 0.63% en comparación con la indicación por vía intravenosa confirmada en estudios experimentales y clínicos. Esta tasa reducida se atribuye a la polaridad de la molécula, que dificulta el pasaje a través de la membrana; en consecuencia, se postula que el transporte paracelular representa la vía principal de absorción.

Se presume que el ibandronato se absorbe en los segmentos proximales del tubo digestivo. El proceso de absorción se vincula con la variabilidad en la farmacocinética de este fármaco después de su administración por vía oral. La concentración plasmática máxima (Cmáx) se verifica 1 hora después de su ingestión. Como se describe para otros bisfosfonatos, el ibandronato se vincula con una acentuada variabilidad interindividual e intraindividual en términos del área bajo la curva (ABC). No obstante, los autores agregan que la Cmáx y el ABC son en general similares en los distintos estudios para un mismo intervalo de dosis.

Se ha sugerido que la acción quelante de los bisfosfonatos podría relacionarse con los cambios desproporcionados en su absorción cuando se utilizan dosis más elevadas. Tanto la Cmáx como el ABC del ibandronato se incrementan de forma lineal con el aumento de la dosis hasta 50 mg por vía oral o 6 mg por vía intravenosa. Por encima de esas dosis, la absorción del fármaco se incrementa de forma desproporcionada.

En estudios clínicos con voluntarios sanos, se comprobó que los niveles plasmáticos de ibandronato no se modificaban significativamente con el uso concomitante de ranitidina, con un aumento de la biodisponibilidad comparable a la variabilidad normal. Los expertos hacen hincapié en la mayor importancia clínica de la reducción de la absorción de los bisfosfonatos cuando son ingeridos con alimentos. Las concentraciones plasmáticas de ibandronato disminuyen de manera acentuada ante la administración conjunta con las comidas. No obstante, se destaca que la biodisponibilidad de este fármaco no se modifica cuando se ingiere 60 minutos antes de los alimentos.

En relación con la formulación para uso intravenoso, se describe una menor variabilidad en la exposición en comparación con el uso de preparados por vía oral, debido al trasporte sistémico de toda la dosis y a la posibilidad de evitar las limitaciones de la absorción gastrointestinal.

Después de la exposición sistémica, el ibandronato se distribuye y se une al tejido óseo en un 40% a 50%, mientras que el resto del fármaco se excreta por eliminación renal. En consecuencia, se verifica una declinación rápida y precoz de los niveles circulantes durante las primeras 3 a 8 h. El ibandronato se une a las proteínas plasmáticas en un 84% a 86% y no es captado por los eritrocitos o las plaquetas. El volumen aparente de distribución en individuos sanos es elevado, como corolario de su concentración en el tejido óseo.

No se describen metabolitos del ibandronato en modelos farmacocinéticos in vitro y en estudios in vivo con animales y seres humanos. En ensayos de equilibrio de masas, se ha observado que casi la totalidad de la dosis de ibandronato que se administra por vía oral se excreta sin modificaciones en las heces, mientras que las dosis indicadas por vía intravenosa se eliminan sin cambios metabólicos por excreción renal. Por lo tanto, los autores infieren la ausencia de metabolismo hepático de este fármaco. Debido a que la eliminación plasmática del ibandronato es multifacética, los análisis de estimación de su vida media terminal en plasma ofrecen valores comprendidos entre las 10 y las 60 h. Por otra parte, la comparación de la vida media de los distintos bisfosfonatos resulta difícil debido a las diferencias metodológicas para la determinación y a la sensibilidad de las técnicas utilizadas. En los seres humanos, la administración de una dosis diaria se asocia con un incremento de los niveles plasmáticos hasta alcanzar una concentración de equilibro a los 8 días. Sin embargo, el uso de una dosis diaria por períodos de más de 12 meses se vincula con un incremento de la acumulación plasmática que no parece congruente con la vida media de eliminación y la frecuencia de administración. Por el contrario, la administración de dosis intravenosas mensuales no provoca acumulación plasmática de este fármaco. En modelos con roedores, se ha descrito la presencia de ibandronato en el tejido óseo durante varios años, aun tras una única dosis administrada por vía intravenosa, con una vida media corporal total de alrededor de 12 meses.

Los autores recuerdan que las moléculas que se eliminan por excreción renal involucran mecanismos de filtración, secreción activa y reabsorción. Los bisfosfonatos no se consideran sustratos del sistema de transporte tubular de ácidos y bases. Del mismo modo, no se dispone de datos acerca de un proceso de secreción activa para el ibandronato en el riñón de los seres humanos. Se señala que la depuración del fármaco en sujetos con disfunción renal es menor que en aquellos pacientes con función renal normal.

Inyección o infusión

Se postula que las elevadas concentraciones sistémicas de los bisfosfonatos que ocurren durante la administración intravenosa rápida provocan complejos moleculares con calcio que se precipitan a nivel renal. Ante la posibilidad de nefropatía tubular, se recomienda no administrar dosis superiores a los 200 mg/h o 5 mg/minuto. Los bisfosfonatos disponibles se indican en infusiones intravenosas prolongadas para lograr la administración de las altas dosis necesarias para lograr eficacia, en el contexto de evitar el daño renal potencial. Sin embargo, en un ensayo clínico se verificó que la indicación intravenosa de 3 mg de ibandronato en 60 a 120 segundos en mujeres normocalcémicas con cáncer de mama se asociaba con la inhibición de la función de los osteoclastos, sin efectos adversos renales. En estudios posteriores, se ha confirmado la eficacia y tolerabilidad de la inyección intravenosa de 2 mg de ibandronato durante 15 a 30 segundos en mujeres con osteoporosis.

Tolerabilidad y toxicidad

En estudios clínicos farmacocinéticos, no se ha descrito una correlación entre la prevalencia de los efectos adversos del ibandronato y la frecuencia o dosis utilizadas en el tratamiento por vía oral. Estos datos son congruentes con ensayos previos en los cuales el uso de dosis repetidas por vía oral o intravenosa se asociaba con adecuada tolerabilidad, sin reacciones adversas renales o hepáticas.

Se han informado casos poco frecuentes de insuficiencia renal aguda ante la administración de bisfosfonatos. En sujetos con disfunción renal leve a moderada, no se requiere un ajuste de la dosis de ibandronato. Dado que la depuración del fármaco se reduce en pacientes con insuficiencia renal grave, se verifica un aumento de la exposición sistémica, por lo cual se proponen cambios en el esquema de administración, así como un control de la función renal y el nivel de electrolitos séricos. Se acota que el ibandronato es removido mediante hemodiálisis y puede ser administrado para evitar la osteoporosis asociada con el trasplante en receptores de trasplante renal.

Relación entre farmacodinamia y farmacocinética

Los cambios en los niveles plasmáticos de ibandronato, el descenso de los marcadores de resorción ósea y el aumento de la DMO se describen después de días, semanas o meses y años, respectivamente. Por lo tanto, se hace énfasis en las dificultades que surgen para establecer una asociación entre los parámetros farmacocinéticos y la eficacia del fármaco. Los modelos de farmacocinética de múltiples compartimientos (MFMC) en combinación con componentes farmacodinámicos (CF) pueden emplearse con fines de simulación. Estos esquemas de MFMC-CF se han utilizado con la meta de optimizar la dosificación de fármacos como el alendronato y el ibandronato, así como para estimar la potencial eficacia de distintos esquemas. Los MFMC-CF para los bisfosfonatos difieren de los modelos clásicos para otros fármacos, debido a que la cinética de compartimientos incluye la acumulación de los bisfosfonatos en el tejido óseo. De todos modos, los MFMC-CF se consideran un recurso útil para definir el esquema más eficaz para estudios futuros.

Conclusiones

El ibandronato se caracteriza por una escasa absorción por vía oral, así como por su eliminación renal y alta captación en el tejido óseo. La farmacocinética es lineal hasta una dosis de 50 mg por vía oral o de 6 mg por vía intravenosa. La acumulación ósea y su mayor elevada potencia in vivo en relación con otros bisfosfonatos permiten la administración eficaz de dosis menores, con un formato de dosificación intermitente en inyecciones intravenosas. Asimismo, sobresalen su bajo potencial de interacciones farmacológicas y su adecuada tolerabilidad renal, por lo cual el ibandronato resulta una opción apropiada para distintos grupos de pacientes.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología